青霉胺如何应用?适应证和毒副作用有哪些?

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　　1)适应证

　　(1)类风湿关节炎和其他关节炎  DPA是一种可以缓解类风湿关节炎症状的药物，或者说它只是暂时抑制了疾病。一般说来，DPA治疗有效的患者要维持疗效就必须持续用药。DPA并非类风湿关节炎首选治疗药物。但是，它可以像金制剂、氯喹或某    些细胞抑制性药物一样，作为二线药选用。有时DPA与金制剂合用会有较好疗效，这样可能更有利于抑制关节损伤的进展速率。DPA能减轻患者的功能障碍和疼痛。但DPA对关节损伤的进展是否有抑制作用目前尚无定论。因此在关节损伤发生之前使    用DPA会有最好的疗效。DPA对类风湿关节炎关节外的表现有较好的疗效，其中包括血管炎、肺部症状、Felty综合征、淀粉样变等。既然是一种二线药物，那么究竟在什么时机使用较为合理呢?过去的观点认为，应该在非甾体抗炎药物无效后再使用DPA    或金制剂这样的药物。甚至有人认为，应在发病1年之后才宜用DPA，因为在这段时期内有些患者可能自然恢复。但近来对二线药物的使用则较为积极。从类风湿关节炎的自然史来看，早期使用金制剂或DPA之类的药物是有利的，尤其是可能延缓关节毁    坏性病变的发生和发展。如果发现关节附近的毁坏性病变或者对非甾体抗炎药治疗无反应，就可以开始使用DPA或金制剂，或两者并用。患者对DPA的临床反应越明显，其关节的损伤就越少。DPA治疗起效的时间较晚，一般要到4—12周左右。但停药    后药效维持的时间也较长，有的报告显示可长达数月之久。

　　(1)系统性硬化症  由于DPA对胶原纤维的作用，因此有人将其应用于治疗硬皮病。它可以抑制细胞间胶原蛋白的存留。

　　2)不良反应与禁忌证

　　青霉胺不良反应发生率20％-30％。

　　(1)皮肤粘膜病变  皮疹、粘膜溃疡最为常见。DPA可能损伤弹性纤维，会造成弹性假脂肪纤维瘤。

　　(1)胃肠道反应  味觉缺失或感金属异味，可能为体内锌离子被螯合有关。食欲不振、恶心呕吐也可发生。

　　(3)肾毒性  大约15％—20％用DPA治疗的患者出现肾的毒副作用。原因是大量免疫复合物聚集于肾小球基底膜，形成膜性肾小球肾炎，以蛋白尿为主要表现。早期发现早期停药。DPA对肾脏病人、青霉素过敏病人禁用，补铁患者慎用，DPA不宜与

　　保泰松、金制剂、抗疟药、AZP及左旋咪唑合用。

　　(4)骨髓毒性  此毒性不常见，但却是最严重的副作用。白细胞减少，血小扳减少甚至再障可发生于治疗的任何阶段，故用药期间注意外周血象的变化。

　　(5)自身抗体的出现  如抗着丝点抗体、抗组蛋白抗体、抗SS-A抗体，甚至可以出现抗乙酰胆碱受体的抗体。

　　3)用法

　　青霉胺都是口服制剂，其中有125mg或250mg的胶囊、250mg的片剂。一般饭后1．5小时服用以减少其与食物的作用，利于吸收。开始剂量250mg／d，1-3个月如无副作用且疗效显著时，药量加至500mg／d，3-4个月后可加  750mg／d。儿童或营养状况较差的患者可同时服用VitB6及少量金属元素。；    361．如何评价金制剂对类风湿关节炎的治疗作用?

　　早在几百年前，人类即已用金元素作为止痒药。1929年For-ester明确报道了金制剂对RA的治疗效果，开创了现代金制剂的  临床应用。目前金制剂有若干类型，且给药方式也不同，多用于NSAIDs无效的PLA的治疗，金制剂不仅仅改善症状：也能制止病情的发展，防止某些退行性变的发生。

　　金制剂治疗类风湿关节炎的机制还不十分清楚。金制剂对免疫调节和炎症过程都有所影响，但仍不能肯定它的药理作用是仅限于对症效应，还是有针对病因的药效。

　　(1)对体液免疫的影响  金制剂可提高血浆白蛋白和血细胞比容水平，而使血清类风湿因子滴度、红细胞沉降率、反应蛋白、血浆糖蛋白、纤维蛋白原、免疫复合物以及免疫球蛋白的水平减低。有人报道，金制剂注射后球蛋白减少，反应金制剂部分阻断了B细胞的成熟。

　　(1)对补体系统的影响  金制剂是c1很强的抑制剂，而且在较高浓度时也破坏C3和C5的活性。

　　(3)对淋巴细胞及单核细胞的作用  注射金治疗可以降低患者的淋巴细胞数(绝对数目)，与临床症状的好转相关。患者滑液中的T细胞和B细胞也都有所降低。口服金诺芬并不降低外周血液中淋巴细胞的数目。

　　(4)对中性粒细胞的影响  在正常人和经过金制剂治疗的患者中，发现能抑制中性粒细胞的趋化特性和随机游走性。但金制剂抗药的患者无上述现象。    、

　　K2．金制剂常用剂型有哪些?如何应用?毒副作用有哪些?

　　1)临床常用的金制剂

　　药  名                        含金量

　　(1)水溶性多聚体金制剂

　　金硫代硫酸钠                         39

　　金硫丙磺酸钠                         30

　　金硫丁二钠                           50

　　金硫葡糖                             50

　　(2)脂溶性单体金制剂

　　金诺芬                               29

　　2)金制剂的临床应用

　　(1)患者选择  金制剂主要用于进行性多关节受累的RA患者。一般RA首先用基础治疗、NSAIDs、糖皮质激素等，如仍无疗效可考虑金制剂。金鹬剂对早期非破坏性的RA疗效最好，可以缓解病情发展。对RA活动期也有很好的疗效。对于中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多以及Felty或SS的患者，仍可使用金制剂。

　　<2)疗效  目前金制剂治疗RA虽已成为一种有效的药物，但对该病的影响究竟如何尚无定论。英国皇家风湿病学会在40年代的临床试验和美国1973年报告的临床观察，均表现金制剂对RA疗效明显忧于对照组。金制剂治疗组中，出现疗效需3—9

　　十月，疗效可持续28个月，除临床症状减轻外，x线检查显示关节损害也有改善。

　　(3)用药方法  目前常用的方案为：①注射金第1周给予试验剂量，10mg和25mg两次注射，随后每周一次，每次为50mg直至出现疗效或严重副作用但总量不超过1．0g；②Calin比较了若干金诺芬的剂量方案后指出，大多数RA患者每次3mg，每日2次。但有些患者每日只需lmg即收效，而另一些患者则需每日9mg。

　　口服与注射的金制剂的毒副作用有所不同。大约1/3的患者接受注射金治疗后产生一些毒副作用，大部分较轻微，表现为皮炎、胃炎、一过性血尿或轻度蛋白尿，较严重的反应则波及造血、肾、肝或眼部等重要脏器。口服金制剂的毒副作用与注射者

　　有很大不同，其皮肤粘膜病变、造血以及肾脏的严重损害很少，仅为注射治疗的1／4左右。

　　3)常见的毒副作用

　　(1)注射后反应  可有速发血管运动型和迟发非血管运动型两种反应。前者又称为亚硝酸样反应，表现为GSTM注射后出现乏力、眩晕、恶心、呕吐、出汗、面色潮红等血管运动障碍症状，出现事高达39％。非血管运动型反应表现为一过性的关节

　　疼痛肿胀、关节活动障碍等，其发生率约为15％。

　　(2)皮肤粘膜反应  皮炎和胃炎占金治疗副作用的60％-80％。大多数皮疹为期1-2个月，多发生于四肢或躯干部，口中有金属异味。金制剂的皮肤反应与抗GSTM的IgE抗体之间存在某些关系。金治疗时如发现皮疹，尤其是瘙痒性皮疹，应停止给药。

　　(3)肾脏毒性  有些患者可有一过性的蛋白尿、显微镜血尿、肾病综合征等肾毒性反应。每周5mg金注射，蛋白尿的发生率在o—26％之间。金制剂可能损伤肾小管上皮细胞并使免疫复合物随之沉积于肾小球血管丛。

　　(4)血液系统毒副作用  金治疗可引起嗜酸性粒细胞增多、中性粒细胸缺乏、血小板减少和贫血。最严重的血液反应是再生障碍性贫血。尽管其发生率低，但死亡率可高达69％，且无有效的治疗手段。

　　(5)胃肠道副作用  结肠炎是注射金制剂的一种不常见但很严重的副作用，多发生于小剂量金治疗后的中年女性患者，症状有腹痛、血性或非血性腹泻、恶心、呕吐及发热。即使使用抗生素、糖皮质激素、二巯基丙醇及支持疗法处理，其死亡辜仍高达

　　50％。

　　(6)肝毒性  金治疗可以导致黄疽、血胆红素升高、转氨醇升高、碱性磷酸酶升高等肝功异常的表现，临床表现为乏力、瘙痒、厌食等。

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