毛细支气管炎的诊断、治疗和预防

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　　毛细支气管炎是一种婴儿常见的下呼吸道感染（Lower respiratory tract infection, LRTI）性疾病，主要由呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus, RSV）引起。在美国，RSV感染导致每年90，000多患儿的住院治疗和超过70亿美元的住院花费。2006年美国儿科学会（American Academy of Pediatrics, AAP）发布了一个以循证医学为基础的毛细支气管炎临床实用指南，并得到美国家庭医师学会，美国胸内科医师学会和美国胸科学会的支持，指南就毛细支气管炎的诊断、治疗及各种预防措施，推荐11项建议[1]。本文简介其主要内容供国内儿科医师参考。安徽医科大学第一附属医院儿科王亚亭

　　一、定义

　　毛细支气管炎多由病毒引起，以小气道急性炎症、水肿、上皮细胞坏死，粘液分泌增多以及支气管痉挛为特征，其症状和体征有流鼻涕、咳嗽、喘息、呼吸急促、肺部罗音、吸气时下胸部凹陷或鼻翼扇动。最常见的病原体为RSV，90%的婴幼儿在2岁以内感染过RSV，其中约40%发展为下呼吸道感染。由于RSV感染后机体不能产生长期或永久的免疫力，因此常可出现重复感染。其他病毒如人类偏肺病毒（Human metapneumovirus，hMPV）、流感病毒、腺病毒和副流感病毒也可导致毛细支气管炎。

　　指南里使用的其他定义：（1）新生儿期慢性肺部疾病（Chronic neonatal lung disease，CNLD）：对于生后持续接受辅助氧治疗大于28天的早产儿，出生时胎龄小于32周者在纠正胎龄为36周时评估为支气管肺发育不良（Broncho- pulmonary dysplasia，BPD），或出生时胎龄大于32周，在生后28到56天时评估为BPD。（2）严重疾病：出现喂养困难和呼吸急促、鼻翼扇动、低氧血症等呼吸窘迫表现者。（3）血液动力学明显异常的先天性心脏病：指合并有中至重度的肺动脉高压、因充血性心力衰竭正接受药物治疗、或者是青紫型先天性心脏病者。

　　证据水平等级：A级，设计良好的随机对照试验(Randomized and controlled trials, RCTs)；B级，有一定局限性的RCTs；C级，病例对照或队列设计的观察研究；D级，专家意见；X级，虽无法进行有效的研究，但很明显有使患者受益或不利的倾向。

　　二、诊断

　　建议1：1a：毛细支气管炎的诊断极其严重程度评估，应根据病史及体格检查，而不应常规进行实验室和影像学检查（B级）。1b：在评估和治疗毛细支气管炎患儿时，还要注意以下可能发生严重疾病的危险因素：年龄<12周、早产、有心肺疾病或存在免疫缺陷病（B级）。

　　对于在冬季咳嗽或喘息的婴儿，要详细询问病史和体格检查，以鉴别和评价毛细支气管炎极其严重程度。1岁以内健康婴儿的呼吸频率有很大差异，新生儿平均为50次/分，6个月时降为40次/分，12个月时为30次/分。若无呼吸急促，多提示不存在肺炎或下呼吸道感染。

　　毛细支气管炎病程多变，轻重不一。评价病情时要注意呼吸症状对进食、饮水情况的影响及患儿对治疗的反应。还要了解是否存在早产、心肺疾病、免疫缺陷以及既往喘息发作等潜在的病史。体格检查有助于了解患儿的病情，需要连续的观察来全面评估患儿的状态。但能够提示临床预后的特征性表现比较少，比较确定的高危因素包括生后不满12周的低龄婴儿、早产儿、合并血流动力学异常的先天性心脏病、肺囊性纤维化、先天畸形、CNLD和免疫缺陷病。

　　体检与预后的一致性较差。但总的来说，临床评分的动态观察比单次临床评分提供的信息更为可靠。脉搏血氧监测可发现临床容易忽略的早期缺氧，但与预后的关系仍不确定。

　　毛细支气管炎患儿胸片可出现异常，但其与病情严重程度的关系也不确定。因此，临床上不推荐常规进行胸片检查。住院患儿若对治疗的反应欠佳，需要进一步评估病情严重程度或怀疑其他诊断时，则应行影像学检查。其他临床诊断试验的作用也没有得到证实，血常规检查对毛细支气管炎的诊断和治疗毫无作用，RSV病毒检测对多数毛细支气管炎患儿的治疗及预后并无影响。

　　三、治疗

　　建议2：2a：在治疗毛细支气管炎时不应常规应用支气管扩张剂（B级）。2b：可谨慎地选择一种α或β肾上腺素能药物试验性治疗，并采取客观的评价方法表明临床有效时，方可继续吸入这类药物（B级）。

　　目前支气管扩张剂的应用仍有争议。Kellner等[2]的一项系统综述对涉及394例患儿的8项RCTs进行了分析，结果显示，使用支气管扩张剂治疗的患儿只有1/4获得暂时性临床评分的改善，并且没有显著性差异，支气管扩张剂对其病程没有影响。

　　对不同支气管扩张剂进行的研究显示[3~5]，门诊短期应用沙丁胺醇能改善患儿的氧饱和度和（或）临床评分，但住院患儿应用此类药物对这些指标，以及病程和住院时间都没有明显影响；肾上腺素在门诊应用有一定短期疗效，且作用略优于沙丁胺醇，可能与其α肾上腺素能效应有关，但其对门诊及住院患儿的病程和住院时间也都没有明显影响。

　　临床经验表明，某些患儿可从支气管扩张剂治疗中受益。因此，可以通过气动雾化器吸入支气管扩张剂，并在吸入前后采用呼吸困难评分表等客观指标来评价临床症状改善情况。急诊和住院患儿应首选肾上腺素进行试验性治疗，若有临床改善则可继续吸入治疗，若无反应则立即停用。

　　尽管少数患儿对抗胆碱能药物有一定的临床反应，但研究显示此类药物并不能改变其病程。因此，对于毛细支气管炎患儿，抗胆碱能药物单独使用或与β-肾上腺素能药物合用都没有足够的证据支持。

　　建议3：糖皮质激素不应作为毛细支气管炎的常规治疗药物（B级）。

　　据报道，[6]约60%的毛细支气管炎住院患儿接受了糖皮质激素治疗，但系统综述和meta分析显示，并没有足够的证据支持在该病的治疗中应该使用糖皮质激素。

　　Cochrane数据库中一项[7]关于糖皮质激素治疗急性毛细支气管炎的系统评价共纳入了13项共计1198例患儿的RCTs。结果显示，全身性应用糖皮质激素治疗组患儿在住院时间、临床评分、呼吸频率、血氧饱和度和初次就诊后的再次就诊率及住院率方面均与安慰剂组无显著性差异[7]。另一项研究表明[8]，吸入糖皮质激素对急性期病程也没有影响。

　　由于缺乏足够的资料，因此还无法评价白三烯调节剂在毛细支气管炎中的治疗作用。

　　建议4：利巴韦林不应常规应用于毛细支气管炎患儿（B级）。

　　毛细支气管炎的抗病毒治疗一直存在争议（注：美国常用利巴韦林配制成20mg/ml的雾化溶液，通过氧气头罩每天雾化12~18小时，连用3~7天）。最近一篇纳入11项随机临床试验的综述[9]，分析了利巴韦林治疗RSV下呼吸道感染（包括毛细支气管炎）的研究结果，其中9项研究观察了利巴韦林对急性期的影响，其余2项评价了利巴韦林对长期喘息症状和肺功能的影响。结果7项研究表明利巴韦林治疗有效，另外4篇认为利巴韦林没有效果。

　　这些研究因为样本数较少（仅375例患儿），试验设计、质量也存在差别，因此利巴韦林雾化吸入对毛细支气管炎患者的治疗作用并不确定。然而，对于那些确实为RSV感染的重症患儿，或存在免疫抑制和/或严重血液动力学异常的心肺疾病等高危因素的患儿，可考虑应用利巴韦林。

　　建议5：抗菌药物只适用于那些合并有明确细菌感染指证的毛细支气管炎患儿，合并细菌感染者的抗菌药物治疗方法与那些没有毛细支气管炎者相同（B级）。

　　由于发热，年幼或担心继发细菌感染，毛细支气管炎的患儿经常接受抗菌药物治疗。然而，早期随机临床研究已经显示抗菌药物治疗对毛细支气管炎没有帮助。

　　数项回顾性研究也显示[10~12]，毛细支气管炎或RSV感染患儿，其严重细菌感染（Serious bacterial infection ,SBI）的发生率仅0~3.7%，且多为泌尿道感染（Urinary tract infection, UTI），菌血症或脑膜炎少见。在一项2396例RSV毛细支气管炎患儿的研究[13]中，39例发生SBI的患儿中，69％是UTI。另三项前瞻性研究也显示，SBI发生率为1%~12%。

　　大约25％的住院毛细支气管炎患儿的胸部X线片有肺不张或浸润影，并很可能因此被误诊为合并细菌感染。然而，毛细支气管炎患儿合并细菌性肺炎时无肺部实变者少见。

　　对于毛细支气管炎患儿来说，RSV感染本身就可引起急性中耳炎（Acute otitis media, AOM）。但是，根据临床表现无法区分细菌性和病毒性AOM。AOM的存在与否并不影响毛细支气管炎病程和实验室检查结果。

　　建议6：6a：临床医师应该评估患儿脱水情况以及经口饮食的能力（X级）。6b：胸部理疗不应常规应用于毛细支气管炎患儿（B级）。

　　静脉补液：轻微呼吸困难的婴儿，尤其是进食未受影响者，给予密切观察即可。因呼吸困难而不能进食者应给予静脉补液。

　　胸部理疗：一篇Cochrane系统综述[14]，分析了3项观察胸部理疗对毛细支气管炎住院患儿疗效的RCTs，结果并未发现胸部理疗方法有任何临床疗效。

　　建议7：7a：对于既往健康的患儿，动脉血氧饱和度（Oxyhemoglobin saturation，SpO2）持续低于90%时，要给予足够的氧气使SpO2升至90%或以上；一旦SpO2达到或高于90%、饮食良好、呼吸困难轻微时，则可以停止给氧（D级）。7b：毛细支气管炎患儿临床状况改善后，没有必要继续常规持续性监测SpO2（D级）。7c：对于合并有血流动力学异常的严重心肺部疾病或有早产史的患儿，停止给氧后要严加监护（B级）。

　　脉搏血氧监测仪是一种安全、方便的机体氧合状态的监测工具。临床医生在使用它时应熟悉氧解离曲线的特点。当SpO2>90%时，大量增加PaO2仅可使SpO2轻微上升。相反，当SpO2<90%时，PaO2轻微下降就会导致SpO2明显降低。

　　虽然目前还没有一个具体的SpO2数值，能够作为毛细支气管炎患儿需要住院或开始给氧的折点指标。但临床研究及氧解离曲线的特点均提示，当SpO2≥90%（海平面呼吸室内空气）时，吸氧所能提供的益处有限。但发热、酸中毒和血红蛋白病等许多因素可使氧解离曲线右移，以至于在SpO2>90%时仍可发生SpO2的大幅下降，因此存在这类危险因素的患儿应维持较高的SpO2。

　　对于早产儿或低出生体重儿、合并支气管肺发育不良或有明显血流动力学异常的先天性心脏病患者，由于他们易发展为严重疾病，因此必须给予特别关注。这些患儿的基础氧合及其对抗肺部炎症的能力往往都很差，可随时出现严重和持续的低氧血症，因此临床医生在决定给氧或停止氧疗时尤应慎重。

　　四、预防

　　建议8：8a：临床医生可以选择性对CNLD、出生时<35周的早产儿或先天性心脏病患儿给予预防性使用RSV单抗（palivizumab，帕利珠单抗）（A级）。8b：RSV单抗预防性用药方案为：每次15mg/kg，1次/月肌注，从11月份或12月份开始，连用5个月（C级）。

　　AAP感染疾病委员会在其2006年报告中推荐如下使用RSV单抗建议：（1）对于6个月以内曾因CNLD而接受过氧疗、支气管扩张剂、利尿剂或糖皮质激素等治疗的早产儿，在RSV流行季节前应预防性使用RSV单抗，直至2岁。（2）出生时胎龄≤32周的婴儿即使没有CNLD，也能从预防性使用RSV单抗中受益。（3） 尽管有研究表明[15]，进行RSV单抗预防可降低32~35周早产儿的住院危险，但考虑到治疗费用，多数专家推荐这种预防措施主要适用于那些可能发生严重感染的高危儿和在RSV流行季节时年龄<6个月婴儿。流行病学证据显示，存在下列危险因素者为严重感染高危儿：入托者，有学龄期同胞者，暴露于环境空气污染物者、先天性气道异常或有严重的神经肌肉疾病者。至少存在2种危险因素的32~35周早产儿才应考虑实施预防措施。（4）RSV流行季节通常为每年的11月至次年3月，持续13~20周。临床研究表明，[15]大部分婴幼儿在第5次肌注RSV单抗后，血清RSV单抗最低浓度仍持续高于有效保护浓度30天以上，也就是说，连续5次的RSV单抗预防可以提供大于20周的保护效应，从而覆盖大部分RSV流行季节，甚至包括不同地区或年份变异的起始时间。（5）合并明显血液动力学异常的2岁以内青紫型或非青紫型先天性心脏病患儿，也可从RSV单抗预防中受益。2项针对2789例早产儿、CNLD或先天性心脏病患儿进行的随机、双盲法对照研究[16，17]显示，预防性使用RSV单抗能降低RSV感染住院率39%~78%。但RSV单抗对治疗RSV感染无效，并且也未获得批准。

　　建议9：9a：手部消毒是预防RSV院内传播的最重要措施。在与患儿直接接触前后，接触患儿邻近的物体后，以及摘手套后，均应进行手部消毒（B级）。9b：手部消毒的方法首选用酒精擦手剂擦手，其次用有抗微生物作用的肥皂洗手（B级）。9c：临床医师应教育工作人员及患儿家庭成员注意手部卫生（B级）。

　　研究显示，在距患儿病床6.7米的空气中仍可检出RSV RNA[18]。病床、床栏杆、桌面和玩具均可被患儿的分泌物污染。污染物表面病原体的活性和传染性可保持数小时。RSV及其他病毒还可通过相关人员的手携带并传给他人。因此，严格的手部消毒以及医务人员和患儿家庭成员的教育对预防RSV的传播是至关重要的。

　　建议10：10a：婴幼儿应避免暴露于被动吸烟（B级）。10b：推荐母乳喂养以降低儿童下呼吸道疾病发生危险（C级）。

　　研究显示，被动吸烟增加RSV感染危险（OR=1.57~3.87）[19]。父母有一方吸烟，尤其是母亲吸烟时，子女发生下呼吸道疾病的危险更大。并且母亲在妊娠期间和分娩后吸烟，其子女用力呼气流速（Forced expiratory flow，FEF）等肺功能指标能下降约20%。父亲在家吸烟可使1岁以内婴儿上呼吸道疾病的患病率增加81.6%~95.2%。

　　母乳中含有IgG、IgA和α干扰素等抗RSV的免疫因子，还有中和RSV活性的作用。许多研究显示[20，21]，与母乳喂养的婴儿相比，非母乳喂养者的RSV感染住院风险显著升高。一项meta分析表明[21]，母乳喂养可保护婴儿免于患下呼吸道疾病，非母乳喂养者的下呼吸道疾病住院危险是母乳喂养4个月者的3倍。

　　建议11：临床医师应详细询问补充及替代药物（Complementary and alternative medicine，CAM）的应用（D级）。

　　由于证据有限，目前还不推荐应用CAM。但许多家长可能给患儿应用了各种各样的CAM，因此临床医师应详细询问这类药物的使用情况，并权衡其利弊。

　　总之，该指南对2岁以下婴幼儿毛细支气管炎的诊断和治疗给出了以循证医学为依据的推荐。毛细支气管炎是一个临床诊断，无需进行诊断性试验。目前所应用的多数治疗方法，如支气管扩张剂、皮质类固醇、利巴韦林、抗生素、胸片检查、胸部理疗和CAM，并不能有效改善疾病的临床病程。目前推荐的措施主要是合理氧疗并进行血氧监测。同时讨论了应用RSV单抗进行免疫预防和手部消毒等一些预防院内感染的普通预防措施。

　　毛细支气管炎是一种婴儿常见的下呼吸道病毒感染性疾病，目前还有许多问题有待进一步研究。尤其是还缺乏客观、重复性好，并且方便在病房、急诊和门诊应用的临床评分方法。设计良好的大规模多中心临床研究还比较少。此外，还应进一步研究开发在本病中发挥重要作用的其他病毒的快速、经济的诊断试剂和检测方法；确定哪些特定人群能够从支气管扩张剂或糖皮质激素治疗中受益；进一步探索需要给氧和血氧监测的最佳SpO2折点指标；开发新的抗病毒药物和其它治疗措施；继续进行RSV疫苗的研究；以及寻找使用更为简单和价廉的免疫预防药物。