新生儿危重病诊治中的热点问题--

汪*娟

新生儿危重病诊治中的热点问题                                 
北京大学第一医院儿科  冯琪
近50余年来，新生儿医学飞速发展，对正常新生儿的管理更加系统化，筛查、管理日趋完善；危重症新生儿救治中更多的采用有循证医学证据的治疗，既关注当前的治疗效果及结局，也更加注意对远期身心健康的影响。
以下内容仅涉及众多治疗进展中的部分。
一、氧疗法
（一）新生儿复苏用氧
根据近期复苏效果、复苏后氧化损伤指标水平以及远期预后的研究，新生儿复苏用氧的观念发生了很大的转变，目前推荐足月儿复苏时首先使用空气氧。
由于早产儿可能存在肺发育不成熟，21%氧不足以通过肺泡换气维持机体足够的氧合；早产儿出生时、出生后易发生缺氧；早产儿抗氧化损伤能力更差，可能对氧化损伤更敏感；复苏时用氧有助于降低肺动脉压力。推荐早产儿使用浓度氧复苏，复苏起始氧浓度40%。
推荐早产儿复苏时及足月儿需要使用氧气复苏时使用脉搏血氧饱和度监测仪进行血氧饱和度监测，监测探头置于动脉导管前水平，即右手腕或右手掌。
（二）早产儿出生后氧疗
因高氧对早产儿视网膜发育的影响及其导致的早产儿视网膜病变（ROP），早产儿用氧的安全性得到高度关注。减少用氧可降低ROP的发生，但如何进行恰当的氧疗，既减少ROP的发生或程度，又保障其他器官系统供氧，保障早期生存率及减少远期神经系统后遗问题，是关注、研究的重点。2010年，NEJM刊出了SUPPORT研究的结果，在一定程度上改变了早产儿氧疗的策略。
胎龄24+0周至27+6周的早产儿，依病情接受肺表面活性物质及呼吸支持治疗。根据目标氧饱和度范围分为2组，饱和度85%~89%组及91%~95%组。与91%~95%的高血氧饱和度比较，85%~89%的低血氧饱和度策略虽然减少了严重ROP的发生，对严重ROP/早期死亡无影响，但增加了早产儿的早期死亡。研究提示，在目前提倡采用低血氧饱和度降低ROP发生率的时代，应关注到其增加死亡率的问题。
二、感染
（一）新生儿败血症
2005年提出了儿科（出生至<18岁）全身炎症反应综合征（SIRS）的概念及共识。根据病情，分为SIRS、感染、脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克。新生儿被统一纳入儿科人群，使用与儿科一致的SIRS标准，包括核心温度升高（>38.5 ?C）或降低（<36 ?C），心律增快，呼吸增快，外周血白细胞增高/降低或不成熟中性粒细胞比例>10%。符合2项标准可诊断SIRS，但此2项指标中必须包括体温异常或白细胞改变其中之一。结合新生儿特点，共识设定了各项指标的异常值。
表1 新生儿SIRS诊断标准中“异常”的定义

年龄	心律（次/分）		呼吸频率 （次/分）	白细胞计数 （?109/L）	收缩压（mmHg）
	心动过速	心动过缓
0d-1wk	>180	<100	>50	>34	<65
1wk-1mo	>180	<100	>40	>19.5或<5.0	<75

根据共识，新生儿脓毒症（sepsis）指新生儿期发生的、各种病原菌感染导致的、伴有SIRS表现的临床综合征。其中，细菌或真菌血行感染导致的新生儿脓毒症称为新生儿败血症。发生于生后3天以内的败血症为早发型败血症（ EOS），极低出生体重儿（VLBW婴儿）EOS发生率1.5%~2.4%，其明显增加新生儿死亡率、严重疾病发生率（严重脑室内出血、严重早产儿视网膜病（ROP）、支气管肺发育不良（BPD）及死亡/严重神经系统伤残率）。将住院4-120天发生的败血症定义为晚发型败血症（LOS），34-36周的晚期早产儿发生率6.30/1000例入院，21%存活超过3天的VLBW婴儿发生一次或一次以上血培养证实的LOS。
    早产、胎膜早破>18h、母亲**GBS定植、绒毛膜羊膜炎、产程中发热是早发败血症的危险因素；NICU环境、长时间留置各种体内导管、反复穿刺、延迟喂养并长期应用肠道外营养、住院时间久等构成LOS的危险因素。
预防新生儿期败血症的方法包括：遵守现有各项新生儿病房/NICU管理指南、各项无菌操作指南、各类留置导管管理指南；完善消毒隔离制度并严格遵守；增加手卫生重要性的宣传及管理，通过各种实际办法提高依从性；有疫情发生时及时汇报并快速反应，控制疫情进展；合理使用抗生素，减少抗生素压力，不应预防性使用抗生素。
（二）新生儿侵袭性真菌感染的预防
除细菌感染外，VLBW婴儿及ELBW婴儿为真菌感染的高危人群，现已开展积极的预防真菌感染策略的研究。意大利多中心研究显示，对VLBW婴儿及超低出生体重儿（ELBW婴儿）每天给予氟康唑3mg/kg或6mg/kg，生后1、2周每3天给药一次，以后隔天给药，VLBW婴儿用药30d，ELBW婴儿用药45d，可减少真菌的定植及侵袭性真菌感染，但未能降低定植与感染发生的比例。美国的一项研究表明，留置中心静脉/动脉导管的ELBW婴儿，预防性使用氟康唑3mg/kg.d，生后1、2周每72小时给药一次，3、4周每48小时给药一次，5、6周每天给药一次，共计用药6周，可减少侵袭性真菌感染（IFI）的发生。药物使用期间应注意肝功能检测。上述研究均未发现明显副作用，未发现造成真菌耐药。
三、新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）亚低温治疗
2010年新生儿复苏教程（NRP）已将亚低温治疗列为新生儿复苏后的治疗，我国亦推出了“亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病方案（2011）”。新生儿HIE诊断依据中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的新生儿HIE诊断标准。
亚低温治疗新生儿HIE的选择标准：胎龄≥36周和出生体重≥2500g，并且同时存在下列
情况：①有胎儿宫内窘迫的证据；②有新生儿窒息的证据；③有新生儿HIE或aEEG脑功能监测异常的证据。胎儿宫内窘迫的证据包括：急性围生期事件，如胎盘早剥或脐带脱垂或严重胎心异常变异或迟发减速；脐血pH<7.0或BE>16mmol/L。新生儿窒息的证据（满足以下3项中的任意1项）：5分钟Apgar评分<5分；脐带血或生后1小时内动脉血气分析pH<7.0或BE>16mmol/L；需正压通气至少10min。aEEG脑功能监测异常的证据：至少描计20min并存在以下任意1项。上边界电压?10μV（严重异常）；上边界电压>10μV和下边界电压<5μV（中度异常）；惊厥。
亚低温治疗可采用选择性头部亚低温（冰帽系统）或全身亚低温（冰毯系统）2种方式。选择性头部亚低温目标鼻咽温度33.5~34°C，全身亚低目标温直肠温度33.5~34°C；亚低温治疗开始越早越好，最适宜在生后6小时内进行，持续72小时；亚低温治疗复温后至少严密临床观察24小时，出院后至少随访至生后18个月。
NICHD对HIE亚低温治疗患儿在生后6-7年进行预后的随访研究显示，与无低温治疗的HIE患儿比较，生后6小时内接受全身低温（33.5C）并持续72小时者， 18月时死亡或中/重度残疾发生率有差别，亚低温组44%，常温组62%，RR=0.72（0.54-0.95）。6-7岁再次随访，208例HIE患儿纳入当年随机对照研究，190例（91%）完成6-7岁时随访，低温组97例，常温组93例。2组研究对象仅母亲产前出血发生率方面有差异，9%比20%，P=0.04。采用WPPSI-III或WISC-IV测定IQ，NEPSY测定注意力/执行和空间视觉功能，GMFCS或儿童残障评估表测定运动功能，儿童健康问卷了解身心健康。根据HIE病情调整后结论相同。根据家长报告，2组小儿体格健康情况、自尊、小儿情感表现对家长的影响无区别。结论：HIE小儿亚低温治疗后在18月时表现出的益处可持续至儿童期。
四、糖皮质激素的使用
1. **：BPD进展中或确诊的患儿，如不能撤离呼吸机，在进行个体化评估后可考虑使用低剂量**（<0.2mg/kg.d）。虽与高剂量**相比，低剂量**可能减少对神经系统的不良影响，当仍需临床研究观察。使用前应和家长充分交流。
    2. 氢化可的松：研究发现，对存在炎症反应征象、出生体重<1250g的早产儿，生后2周内使用低剂量（1mg/kg.d）氢化考的松有助于增加不伴BPD的婴儿存活，且未发现增加神经系统不良预后。对于难治性低血压，常规治疗无效可考虑使用此氢化可的松，每次1mg/kg，8h一次。
五、早产儿贫血预防及治疗
1. 延迟脐带结扎：对于不需复苏的早产儿，延迟期待结扎1-2分钟，有助于降低成长期贫血的发生。
2. **（EPO）的使用：对常规使用存在争议。一项包括19项研究、涉及912名早产儿的荟萃分析显示，每治疗5名婴儿可减少1人输血，减少输血的次数为0.78次，减少输血量为7ml。由于EPO具有促进血管生成的作用，有报道早期应用有增加早产儿视网膜病（ROP）的风险。
3. 早产儿输血指证：早产儿输血除可补充循环血量外，还利于改善机体氧的转运，但输血同时也伴发一些风险，如可能增加ROP、新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）。因此，与既往输血指证比较，目前输血指证较既往严格了许多。但何为恰当的输血指证仍在探索中。建议机械通气的早产儿末梢血血红蛋白（Hb）不低于115g/L，稳定成长期早产儿末梢血Hb不低于75g/L。
六、早产儿营养
营养是治疗得以开展及进行、并促进、改善远期预后的保证。肠道内外营养共同为上述目标提供保障。
1．肠道内营养：积极开展微量喂养。①首选母乳喂养，根据早产儿病情，可以直接哺喂母乳或使用挤出的母乳。由于早产儿母乳能量密度较低、有些营养素含量不能满足早产儿需求，因此，对<34周或34～36周有营养不良高危因素的纯母乳喂养早产儿应使用母乳强化剂，添加时间是当早产儿耐受80～100ml/（kg·d）的母乳喂养之后，将HMF加入母乳中进行喂哺；②早产配方奶：专门为早产儿所设计的配方，强化了各种营养素，热卡密度为80kcal/100 ml，以满足早产儿的营养需求；③早产儿出院后配方奶：各种营养素和能量介于早产配方奶和婴儿配方奶之间的一种早产儿过渡配方，热卡密度74 kcal/100 ml，适用于出院后人工喂养的早产儿或作为母乳的补充；④婴儿配方奶：热卡密度67 kcal/100 ml，适用于>36周和出生体重>2500g、无营养不良高危因素的人工喂养的早产儿或作为母乳的补充。
    2．肠道外营养：作为肠道内营养不足的补充。营养素供给应全面、均衡。
七、随访研究
出院早产儿定期随访，可及时发现问题、早期干预及治疗，而且通过观察、评估各种早期治疗的效果，特别是远期效果，有利于不断提高治疗水平及治疗安全性。临床医生应采取各种措施，提高、保证随访率。具体方法包括：确定随访对象；出院前与家长沟通；和家长多接触，多查看孩子；病房全体医护关注随访事宜，做好全面宣教；出院前尽量多的收集联络方式，包括座机号码，***码，邮箱地址，家庭住址，工作地址，选择的随访儿科医生或早期康复人员；出院前做好随访预约。