自身抗体的概念及分类

夕*多

　　一、自身免疫的概念

　　自身免疫是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答，产生针对自身成分的抗体和／或致敏淋巴细胞性免疫效应。

　　自身免疫包括：

　　正常生理性：针对衰老或死亡的自体细胞，机体产生少量的自身抗体，以便被脾、肝及单核－巨噬细胞系统中的巨噬细胞吞噬，维持机体内环境的生理稳定。

　　病理性：自身免疫病

　　二、风湿性疾病及其分类

　　１、风湿性疾病：以损害滑膜、软骨、骨、关节、韧带为主，且可侵犯多个系统的全身性疾病。

　　风湿性疾病是近年来提出的一个新的概念，它将以前的多种疾病囊括了起来。其原因有多种：外因：物理、化学物质**，药物影响；内因：遗传易感，免疫耐受功能下降／丧失，导致机体将自体物质视为异己。

　　但就其致病机理目前尚无定论。

　　２、分类：自身免疫性风湿病（系统性风湿病）

　　内分泌代谢性风湿病（痛风）

　　感染性风湿病（结核性关节炎）

　　退行性风湿病（骨关节炎）

　　遗传性风湿病（黄褐病）

　　三、几个基本概念

　　１、自身抗体：是指抗自身细胞内、细胞表面和细胞外抗原的免疫球蛋白。

　　２、抗细胞内抗原的抗体：ANA、ANCA

　　３、抗细胞表面抗原的抗体：针对Lｃ、单核细胞等表面抗原决定簇的抗体，可与多种抗原，包括HLA分子发生反应。

　　４、抗细胞外抗原的抗体：RF、抗甲状腺球蛋白抗体、抗血浆成分抗体等

　　５、抗核抗体

　　１）定义：狭义：指抗细胞核抗原成分的自身抗体的总称。

　　广义（现代定义）：指抗细胞内所有抗原成分的自身抗体的总称。

　　２）荧光模型：均质型 （弥散型  homegeneous  pattern, H）

　　斑点型 （核颗粒型  speckled  pattern, S）

　　核仁型 （核仁颗粒型、核仁均质型、核仁点型nudedar pattern, N）

　　核膜型 （周边型  membranous pattern, M）

　　着丝点型 （散在斑点型 centromert pattern）

　　胞浆型 （cytoplasmic  pattern）

　　３）分类：

　　抗DNA抗体：单链、双链

　　抗组蛋白抗体：一般染发、纹眉、药物易诱发狼疮

　　抗核仁抗体：此抗体主要与硬皮病相关

　　抗非组蛋白抗体（１）抗ENA抗体

　　①抗nRNP，常称其为μ1RNP, 在混合型结缔组织病中几乎均为阳性，且滴度较高。此抗体阳性患者常有双手肿胀、雷诺氏现象、肌炎、指（趾）端硬化。

　　②抗Sm抗体，其阳性率在SLE中为30%左右，对早期、不典型的SLE或经治疗缓解后SLE回顾性诊断有很大帮助。

　　③抗SSA/Ro抗体和SSB/La抗体，在原发性SS病人中两种抗体阳性率分别为60%和40%，但在其他结缔组织病中亦存在

　　④抗ｒRNP，对SLE有较高的阳性率。

　　⑤抗PCNA抗体：在SLE中阳性率占3-5%

　　⑥抗SCL-70抗体：主要在硬皮病中出现。视为SD的标记抗体。

　　⑦Jo-1抗体：25%的PM/DM此抗体阳性

　　⑧抗着丝点抗体：80%SD的亚型CREST综合症（软组织钙化、雷诺氏现象、食道功能障碍、指(趾）端硬化、毛细血管扩张)，会产生抗体。

　　四、检测方法

　　１、对流免疫电泳（CIE）及免疫双扩散法(ID)

　　２、免疫荧光测定法：直接、间接。

　　３、ELISA法

　　４、免疫印迹法（IB）

　　５、酶免疫斑点实验-EUROASSAY技术

　　６、其它

　　五、自身免疫性风湿病

　　１、特点

　　多数为自发或特发，感染药物等外因可能有一定因素。

　　血清中有高水平的γ-球蛋白。

　　血清中高效价的自身抗体，或出现与自身抗原反应的致敏淋巴细胞。

　　病损部位有变性的Ig沉积

　　病程较长，发作与缓解交替出现，少数为自限性。

　　女多于男，老多于少。

　　有遗传倾向

　　肾上腺皮质激素等免疫抑制剂治疗有效

　　常有其他自身免疫病同时存在。

　　可**出相似的动物疾病模型。

　　２、类型

　　SLE

　　面颊部红斑（盘状、光敏性）、口腔溃疡、非侵蚀性关节炎、浆膜炎（胸膜炎、心包炎）、肾炎、神经系统异常、血液学异常、肺部异常等表现。

　　此时抗核抗体会出现核周型、均质型、斑点型及核仁型等，其特异性抗体为抗dsDNA 抗体、Sm抗体，SSA出现频率也较高。

　　RA

　　关节表现：常侵犯手、足的小关节，呈向心性和对称性发展，年龄较大患者可出现近端大关节受累，关节常变形。关节外表现：发热、血管炎、皮肤肌肉萎缩，皮下结节，淋巴结肿大、脾肿大、白细胞减少、心包炎、间质性肺炎以及并发SS。

　　RF常阳性（约占80％），但不是唯一标准。随年龄增大，阳性率增高。在肿瘤、寄生虫感染时会出现，一般情况下，RF浓度越高，病情越严重。

　　早期诊断：APF、AKA、Sa抗体、RA33抗体。

　　SS（干燥综合征）

　　是一种明显侵犯外分泌腺的慢性自身免疫性炎症性疾病。泪腺、唾液腺最常被侵犯，产生眼干、口干，龋齿严重，有夜尿频的症状。最常见为继发性干燥综合症并发于RA或SLE。

　　在SS，抗SS－A抗体和SS－B抗体几乎总是同时出现，其中SS－B抗体几乎仅在女性患者中发现，见于SS（40－95％）和SLE（10－20％）。

　　硬皮病（进行性系统性硬化症PSS ）

　　表现为两种不同的类型：局限型患者：选择性肢体受累，包括CREST综合征（皮肤钙质沉着、雷诺氏现象、食管硬化（运动障碍）、指／趾硬化、远端毛细血管扩张）。

　　弥漫型患者始发于四肢或躯干，内脏严重受累，病情进展迅速，预后不良。

　　硬皮病典型面容：表情呆板、鼻翼收缩、嘴唇收缩。

　　PSS的发生可能因为各器官钙质过渡沉着所造成的进行性纤维化。

　　75％的PSS存在ANA，80－95％的局限型PSS有抗着丝点抗体。抗SCL－70为特异性抗体。

　　MCTD及重叠综合征

　　MCTD：指一种同时或不同时具有SLE、多发性肌炎／皮肌炎、SCL、RA中两种或以上结缔组织病的临床混合表现，而不能确定为哪一种疾病的疾病。临床女性多见，症状不一90％以上有雷诺氏现象，肾脏损伤多见。显著的免疫学特点：血清中存在高滴度的U1RNP。

　　重叠综合征：指患者有两种／以上系统性风湿病病情的重叠，这些重叠的疾病各自均符合诊断标准，无高滴度的U1RNP。

　　多发性肌炎（PM）及皮肌炎（DM）

　　近端肌群无力、触痛，若进一步发展，可出现呼吸困难，甚至威胁生命。典型皮肤表现：紫红眼睑。

　　特异性抗体：Jo－1抗体主要见于多发性肌炎；PM－1抗体主要见于多发性肌炎与硬皮病的重叠。

　　六、抗细胞浆内抗体—ANCA

　　１、分类

　　胞浆型--CANCA

　　抗原：蛋白酶--3

　　已知80%韦格氏肉芽肿病人血清中有此抗体，特异性95%

　　少数:显微镜下多动脉炎、变应性嗜酸性肉芽肿血管炎、大动脉炎白塞氏病等。

　　核周型-—PANCA

　　抗原：髓过氧化酶

　　不如CANCA具有诊断特异性，可在显微镜下多动脉炎、特发性半月体肾小球肾炎、自身免疫性肝炎、SLE、RA、PSS、原发性硬化性胆管炎溃疡性结肠炎等。

　　２、与ANCA相关疾病的一组症状

　　病初发热、流感性症状、四肢关节、肌肉疼痛，尽管受累脏器的坏死性血管炎常缺乏免疫复合物沉积，但治疗中也应同其他自身免疫病一样，要及时使用免疫抑制剂。

　　ANCA常与疾病的活动性相关，经治疗后的疾病缓解期ANCA滴度下降或消失。

　　３、相关疾病

　　１）系统性血管炎及其分类

　　Systemic Vasculitis

　　是一组以血管的炎症和坏死为主要病理改变的炎性疾病。

　　临床表现因受累血管的类型、大小、部位、及病理特点不同而表现各异。

　　常累及全身多个系统、引起多系统多脏器功能障碍。但也可局限某一脏器。

　　常累及部位：皮肤、肾脏、肺、神经系统等。

　　临床上常分为原发和继发两种。

　　２）临床表现

　　一般症状：发热、体重下降、乏力、厌食

　　骨骼肌肉

　　皮肤、神经系统、呼吸系统、肾脏、消化系统

　　检验指标：血BUN、Cr升高、贫血、白细胞升高、血小板下降、低补体血症、高丙球蛋白血症、血沉升高、CRP升高

　　ANCA阳性

　　七、自身免疫性肝病

　　自身免疫性肝炎             AIH

　　原发性胆汁性肝硬化  PBC

　　原发性硬化性胆管炎    PSC

　　１、自身免疫性肝炎

　　慢性进行性发展，病理变化呈慢性活动性肝炎改变，伴有自身免疫现象。

　　自身抗体谱：ANA、SMA或抗肌动蛋白以及抗肝肾微粒体抗体 。

　　可将AIH分为三型：Ⅰ型：ANA、SMA或抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性，是经典的AIH。Ⅱ型：抗LKM－１抗体阳性，约占AIH的20％。Ⅲ型：抗可溶性肝抗原抗体／抗可溶性胰腺抗原（SLA/LP）阳性，约占AIH的10－20％。

　　诊断标准：本病多发于女性，男女之比为1∶4，临床表现为慢性肝炎，约40％以急性肝炎起病。其诊断要点为：

　　（１）排除遗传代谢性疾病（α１抗胰蛋白酶表型、血清铜蓝蛋白水平、铁及铁蛋白水平均正常）、活动型病毒感染（甲、乙、丙型肝炎病毒血清标志物呈阴性）、酒精性或中毒性肝病。

　　（２）血清转氨酶（ALT、AST）明显升高

　　（３）高免疫球蛋白血症。

　　（４）自身抗体阳性：如抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗肝肾微粒体抗体－１（LKM－１）阳性。

　　（５）免疫抑制剂治疗能够缓解病情。

　　（６）有肝脏外表现，如关节疼痛等。

　　２、原发性胆汁性肝硬化

　　PBC是一种肝内及中等大小胆管的慢性淤胆性炎症性肝病。

　　PBC自身抗体谱：抗线粒体抗体、抗核抗体（抗着丝点抗体、抗Lamin 抗体等）。

　　诊断标准：患者（中老年女性多见）有不明原因的皮肤搔痒、乏力、黄疸或体重下降，ALP、r-GT、IgM升高，同时线粒体抗体阳性（高滴度），胆管影像学检查排除肝外胆管异常。

　　３、原发性硬化性胆管炎

　　特征：肝外/或肝内胆管弥漫性炎症、纤维化所引起的慢性胆汁淤积症。

　　PSC自身抗体谱|：典型的自身抗体并不多见，ANA仅见于6%患者，约40%-77%的患者抗中性粒细胞胞浆抗体阳性，多为P-ANCA

　　诊断标准：多发于中年男性的进行性胆汁淤滞症，并发溃疡性结肠炎者；继往无胆道手术史、无胆石史、排除胆管癌；弥漫性胆道病变累积肝外胆管。最重要诊断方法：胆管造影。

　　小结

　　ANA可以有效地判断疾病的活动和激素的疗效，高滴度ANAs有助于结缔组织病的判断，但低滴度ANAs可在正常以及其他患者中出现。

　　ANAs滴度不一定与疾病病情活动平行，ANAs中的dsDNA与疾病平行，而如SSA／SSB等则与病情关系不大。

　　不同底物、不同检测方法、不同病期，ANAs阳性率可以不同。

　　ANAs中某些抗体（如dsDNA、SSA、SSB）可通过胎盘，使新生儿患先天性新生儿狼疮、先心病等。