遗传物质研究是解决肿瘤问题的方向性错误

南*雪

当今主流的肿瘤学说，包括基因突变假说、非整倍体假说、表型遗传紊乱假说、细胞分化受阻假说、肿瘤干细胞假说等等，基本上都集中在遗传物质的研究方面，事实上肿瘤的基因突变、染色体畸变、肿瘤干细胞出现等等几乎是同步发生，是肿瘤细胞出现后的表象，是“果”而不是“因”,数十年来在这些学说指导下已发现50种肿瘤共计2.5万个基因组，开发出的各种治疗手段无法从根本上解决肿瘤所面临的问题。方向性错误导致肿瘤研究距离目标越来越远，可以关注一下下面的基本事实：

1. 机体每个细胞都源于相同的遗传物质；

2. 所有原癌基因都是细胞的基本功能基因；

3. Tomislav Domazet-Loo和 Diethard Tautz对远古基因追踪表明现代人类所有疾病相关基因均可追溯到10亿年前多细胞动物体首次出现，没有疾病同一些哺乳动物产生后出现的基因有关；

4. 当下流行的“易感基因预测疾病”以及“基因**”等所呈现伪科学性。

我们无法重现人类个体的生命轨迹，但是人们相信假若将希特勒的克隆人置于当今社会环境中，由他引发第三次世界大战的几率几乎为零。即便是一家兄弟或同卵双胞胎成人后的命运也各不相同。

肿瘤是细胞习性重塑的产物，机体中的遗传物质是决定细胞命运物质基础，提供了细胞出现各种疾病的可能性，而不是决定细胞命运的充分条件。《三字经》中讲“人之初 性本善 性相近 习相远”,用现代语言解释就是“环境影响行为，行为养成习惯，习惯塑造性格，性格决定选择，选择决定方向”——环境通过重塑人的性格最终改变命运。同理，本人以为细胞命运改变的决定性因素在于其所处的微环境：

1. 细胞质掌控细胞的命运：核移植实验表明核移植技术已证明去核卵母细胞可激***细胞核的全能性，说明是细胞质而不是细胞核在掌控细胞的命运；遗传物质仅仅是细胞源程序文库，充当着细胞遗传性或表观遗传特征改变的记录员角色，细胞质才是生命程序的编译场所，决定细胞分化方向和细胞的命运。

2. 细胞微环境是细胞编程者：当体细胞遭遇到引起细胞质改变的微环境，如化学小分子、细胞因子、mRNA、miRNA、病毒、pH、pO2、离子浓度、辐射、温度等等，可使细胞质发生改变而激活细胞原始“沉睡”基因，使细胞恢复一些原始的生命本能；体外人们已经实现了对成体细胞的重编程（iPS），人工重编程的一些条件在机体细胞微环境中依然存在，暂且把这种现象称之为“内源性iPS现象”;细胞的生命活动所体现的物质的转化、能量的转换和流动、信息的传递无一不与微环境相联系，在合适的微环境中细胞依照遗传物质规定的程序进行增殖、分化、发挥功能、凋亡，在不利的微环境条件下细胞要么死亡要么被“重编程（病变）”,这时微环境起主导作用，微环境通过对细胞周期和细胞分化方向的调控改变了细胞命运。微环境的影响是通过细胞膜-细胞质-细胞核方向传递的，细胞核是保存遗传信息的“文库”,这个文库是按照个体发育和细胞分化的时空顺序进行排列组合的。重编程的内容自然也要被写入基因文档，以便继承和指导下一步细胞演进方向 ,若重编程细胞大量信息会被长期调阅和改写，就会造成基因文库时空表达秩序的紊乱、染色体畸变及基因突变等。

3. 癌的发生本质上是“返祖重现”（atavistic reappearance）：内源性iPS现象类似于远古时期由单细胞生物向多细胞生物进化的逆过程，绝大多数内源性iPS细胞会发生病变死亡或被机体免疫系统清除，极少数细胞可能去分化为全能干细胞而获得最高的免疫豁免权，内源性iPS在不合适的微环境中的命运出现许多不确定性，其中一种选择是摆脱组织控制选择单细胞生物或早期多细胞生物的***生存方式。返祖重现现象在癌的细胞形态、行为特征、基因表达，代谢方式等多个方面与已得到了证实，如：免疫逃逸、永生化、接触抑制丧失、抵御化疗或放疗能力、自主性、浸润性和转移能力、有氧酵解代谢方式、体外培养贴壁性下降和出现胚胎干细胞样克隆以及对血清依赖性降低等；还有胎源性肿瘤标志物： 甲胎蛋白、癌胚抗原、鳞状细胞抗原、Survivin蛋白、癌抗原199、前列腺特异性抗原、组织多肽特异性抗原、人绒毛膜**等；畸胎瘤和VSEL也同样提供了佐证，这些特征某种程度上也是胚胎干细胞和人工重编程多能干细胞的共性特征；

4. 微环境可以对肿瘤进行遗传物质重塑：胚胎干细胞及人工重编程多能干细胞离开发育的微环境会变成畸胎瘤，相反，肿瘤细胞在胚胎性微环境可以参与正常组织分化；有学者认为不同环境可能对携带全套遗传信息的细胞核“重编程”而使肿瘤细胞表型逆转，可以设法通过改变微环境，诱导或“操纵”癌细胞向正常细胞分化：早在1970年代，伊尔门西（K. Illmensee）就发现将畸胎癌细胞移植至正常同系动物的胚泡内，结果产生不长肿瘤的嵌合型小鼠。1980年代韦布（C. G. Webb）将白血病细胞向同系动物的早期胚胎移植，发现白血病细胞可参与正常动物血液系统的发育。1990年代科尔曼（W. B. Coleman）将肝癌细胞向同系成年动物肝组织移植，发现癌细胞可参与正常肝脏的细胞更新；同样，通过改造细胞外基质微环境，乳腺癌细胞可以发生恶性表型的逆转。20世纪末体外和体内研究均已证实，维甲类化合物对人类白血病具有良好的分化诱导作用。对于实体瘤的诱导分化研究，也已积累了许多实验室及临床经验，证实肿瘤细胞是可以通过环境干预而被诱导分化的。

对癌变的“微环境决定”和“返祖重现”的认识其科学意义在于：

1. 癌是哺乳动物细胞的原始生命本能，消灭癌细胞就等于消灭自己，癌症治疗出路在于疏导而不是消灭。经典治疗方案手术、放疗和化疗等手段在消灭肿瘤细胞的同时大量伤及无辜，四十年前美国总统尼克松宣布“向癌症宣战”以来全球投入了数千亿美元围绕遗传物质研究试图解决癌症问题，而病人的死亡率基本没有改变，许多被渲染的“能治愈癌症”药物要么无效或要么仅仅是边际效应。王振义教授的“肿瘤诱导分化”疗法其实已经为解决肿瘤问题明确了方向；

2. 胚胎干细胞分化发育过程一定程度上重演了单细胞生物向多细胞生物进化的历程，囊胚等胚胎性微环境研究有助于“将癌改造为正常细胞”思路的实现；

3. 利用原始多细胞生物做为癌的模式生物研究将使问题大大简化，长期以来用哺乳动物这样的复杂体系做为模式动物研究癌症，大量无关因素干扰了人类的认识。

4. 对癌返祖重现现象的正确认识将有助于推动物种演化规律及其他疾病的研究。