浅谈肝癌

海*

为什么说肝癌是“癌中之王”？
原发性肝癌简称肝癌，是常见的恶性肿瘤之一。在我国，肝癌死亡人数占全世界肝癌死亡人数的45％。全国每年至少有12万人被肝癌夺去生命，其中男性8万，女性4万，我国是我国位居第二的癌症“***”。因为肝癌的症状在早期很不明显，甚至在患病后较长时间内都没有不适的感觉，等病情发展到一定程度才会逐步产生腹部疼痛、腹部包块、食欲下降、疲乏无力、日渐消瘦等表现，所以给早期诊断带来非常大的困难。肝癌多数情况下发生在慢性肝炎、肝硬化的基础上，和肝硬化的症状又非常相似，容易被患者忽略。由于肝癌本身的恶性度高、病情进展快，治疗难度大、疗效比较差，一般晚期患者诊断后的生存时间仅为6个月，所以被称“癌中之王”。
什么是肝炎？
肝脏位于人体的右上腹腔，是人体的最重要消化器官，也是最主要的代谢器官。人体许多重要成分的合成和解毒都要经过肝脏进行，所以肝脏是人体最大的“化工厂”。因而也最敏感、脆弱的器官，我们知道劳累、熬夜、酗酒等都会伤害肝脏。肝炎就是肝脏出现了炎症，最常见的病因是病毒感染，目前发现乙肝病毒、丙肝病毒是最常见的引起肝炎的病毒，慢性肝炎又是我国原发性肝癌最主要的病因。全世界有超过3亿人感染了乙肝病毒，每年超过50万人死于乙肝。但幸运的是，目前人类已经掌握了预防乙肝的方法。
人感染乙肝病毒、丙肝病毒的主要途径有哪些？
要预防肝炎，我们首先要了解肝炎病毒的主要传播途径，乙肝病毒、丙肝病毒主要通过下列几种途径传播：
（1）不洁的针头：未经严格消毒的针头会传播乙肝、丙肝病毒，包括了纹身、扎针灸、穿耳孔和肌肉、静脉注射。共用同一个注射器或者针头可能会传播病毒。
（2）性接触：性接触也会感染乙肝、丙肝病毒。
（3）母婴传播：母亲在生产过程中或者产后短时间内可能会将乙肝、丙肝病毒传染给婴儿，但目前专家认为母乳喂养是安全的。因此在怀孕期间，母亲应该进行肝炎病毒的检测，若果是乙肝表面抗原阳性的母亲，婴儿要在产后尽快注射乙肝病毒免疫球蛋白。
（4）密切接触

?肝癌的肝癌发病因素有哪些？

根据流行病学调查结果，以下因素可能与肝癌流行有关：
(1)病毒性肝炎和肝硬化，乙型肝炎病毒和肝癌关系的研究发现：①肝癌患者血清中乙型肝炎标志物高达90%以上(对照组仅约15%); ②肝癌高发区HBsAg阳性者发生肝癌机会比阴性者高6～50倍; ③分子生物学研究显示我国肝癌病人中单纯整合型HBV-DNA占51.5%; ④HBV的X基因可改变HBV感染的肝细胞的基因表达，与癌变可能有关。以上说明乙型肝炎病毒与肝癌关系密切是肝癌发生的重要危险因素。近年来丙型肝炎与肝癌关系引起注意，我国资料显示肝细胞癌中5～8%患者抗HCV阳性而对照组仅为0～2%。肝癌病例中抗HCV与HBV合并感染者多。研究发现，在500例肝癌尸检材料中，肝癌和肝硬化合并率为83.6%，肝硬化与肝癌伴发率为49.9%，其中大结性肝硬化占73.3%，说明肝癌与肝硬化关系密切。在合并肝硬化者中56.5%有不同程度的慢性活动性肝炎病变，说明乙肝病毒持续感染与肝细胞癌有密切关系，推测肝癌的发生可能是乙型肝炎病毒引起肝细胞损害继而发生增生或不典型增生，对致癌物质敏感导致一群原癌基因被激活为癌基因以或者一个或多个抗癌基因失活，结果引起细胞生长的失控，最后导致癌变。
(2)黄曲霉毒素：在肝癌高发区尤以南方以玉米为主粮地方调查提示，肝癌流行可能与黄曲霉毒素对粮食的污染有关，调查发现这些肝癌高发区人群中尿液黄曲霉毒素B1代谢产物黄曲霉毒素M1含量很高，而黄曲霉毒素B1是动物肝癌最强的致癌剂，但与人肝癌的关系迄今尚无直接证据。
(3)饮水污染: 调查发现江苏启东地区饮用沟溏水者，肝癌发病率高达60～101/10万，而饮用井水者仅0～19/10万，调查发现沟溏水中有一种兰绿藻产生藻类毒素污染，可能与肝癌发生有关。
(4)遗传因素：在高发区肝癌有时出现家族聚集现象，尤以共同生活并有血缘关系者的肝癌罹患率高，是否与肝炎病毒垂直传播有关但尚待证实。
(5)其他：引起肝癌的其他致癌物质或可能的致癌因素尚有：①酒精中毒;②亚硝胺;③农药如有机氯类等;④微量元素，肝癌流行区水、土壤、粮食和人头发及血液中含铜、锌较高，而钼较低; ⑤中华分支睾吸虫**胆管上皮增生而产生胆管细胞癌；⑥放射性物质。
　
肝癌有那些症状？　
　　
肝癌起病常隐匿，很多病例在肝病随访中或体检普查中发现而诊断。应用AFP及B型超检查可以偶然发现肝癌，此时病人往往无症状，体格检查亦缺乏肿瘤本身的体征，此期称之为亚临床肝癌。而一旦出现症状就诊者，其病程大多已进入中晚期。不同阶段的肝癌其临床表现有明显差异，肝痛、乏力、纳差和消瘦是最具特征性的临床症状：
（1）肝区疼痛：最常见间歇持续性钝痛或胀痛，由癌迅速生长使肝包膜绷紧所致。肿瘤侵犯膈肌疼痛可放射至右肩或右背，向右后生长的肿瘤可致右腰疼痛，突然发生的剧烈腹痛和腹膜**征提示癌结节包膜下出血或向腹腔破溃。
（2）消化道症状：胃纳减退、消化不良、恶心呕吐和腹泻等因缺乏性特异性而易被忽视。
（3）乏力、消瘦：晚期可出现全身衰弱，少数病人可呈恶病质状。
（4）发热：一般为低热，偶达39℃以上，呈持续或午后低热，或驰张型高热。发热与癌肿坏死产物吸收有关。癌肿压迫或侵犯胆管可并发胆道感染。
（5）转移灶症状：肿瘤转移症状有时成为发现肝癌的初现症状，如转移至肺可引起咳嗽、咯血。胸膜转移可引起胸痛和血性胸水。癌栓栓塞肺动脉或分支可引起肺梗塞，可突然发生严重呼吸困难和胸痛。癌栓阻塞下腔静脉可出现下肢严重水肿甚至血压下降; 阻塞肝静脉可出现Budd-Chiari综合征，亦可出现下肢水肿。转移至骨可引起局部疼痛或病理性骨折，转移到脊柱或压迫脊髓神经可引起局部疼痛和截瘫等。颅内转移可出现相应的定位症状和体征颅内高压亦可导致脑疝而突然死亡。
癌组织本身代谢异常或癌组织对机体发生各种影响可引起的内分泌或代谢方面的症候群，称为副癌综合症，有时可先于肝癌本身的症状。常见的有：⑴自发性低血糖症：发生率10～30%，患者可出现系因肝细胞能异位分泌胰岛素或胰岛素样物质; 或肿瘤抑制胰岛素酶或分泌一种胰岛β细胞**因子或糖原储存过多;亦可因肝癌组织过多消耗葡萄糖所致此症严重者可致昏迷休克导致死亡，正确判断和及时对症处理可挽救病人避免死亡。⑵红细胞增多症：发生率2～10%，可能系循环中红细胞生成素增加引起。⑶其他罕见的尚有高脂血症、高钙血症、类癌综合征、性早期和**分泌综合征、皮肤卟啉症和异常纤维蛋白原血症等，可能与肝癌组织的异常蛋白合成异位内分泌及卟啉代谢紊乱有关。
　　
肝癌的诊断方法有那些？如何早期发现和诊断肝癌？
原发性肝癌的定性诊断需综合分析病人的症状体征及各种辅助检查资料，诊断有两个层面：
(1)病理诊断，通过获取肝组织或者肝外组织，如腹腔镜直接显示肝表面情况并活检、肝穿刺活检、淋巴结活检等经组织学检查或腹水找癌细胞，并证实为原发性肝癌。有两种病理类型，一为肝细胞癌，是在肝叶的肝细胞发生的癌变；二为胆管细胞癌，是在胆管的上皮细胞发生的癌变。
(2)临床诊断：第一，如无其他肝癌证据，AFP>400ng/ml持续四周以上并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤及转移性肝癌者；第二，各种影像检查提示肝内占位性病变能排除肝血管瘤和转移性肝癌并具有下列条件之一者：①AFP>20ng/ml； ②典型的原发性肝癌影像学表现；②无黄疸而碱性磷酸酶（AKP）或r-谷丙氨酰转肽酶(r-GT)明显增高；④远处有明确的转移性病灶或有乙型肝炎标志物阳性的肝硬化。符合者可临床诊断为肝癌。
由于40%肝癌诊断时没有症状，因此早期诊断率低，确诊时多数已达到中晚期， 5年生存率低仅2%-16%。对有肝癌高危因素的人群，如乙肝病毒感染者，每六个月接受一次甲胎蛋白检测与B型超声波检查，就能在肝癌的早期被发现出来， B超检查可发现2—3cm以下的微小肝癌，近半数病人能作手术切除。当肝癌直径小于2cm或密度近似正常肝实质或者病变呈弥漫性时，CT难以显示，经造影增强可显示直径在1～2cm的病灶，MRI能更清楚的显示肝癌的转移性病灶。选择性肝动脉造影及数字减影造影选择性肝动脉造影(DSA)是一种灵敏的检查方法可显示直径在lcm以内的肝癌。

?肝癌的治疗方法有那些？
现在肝癌的治疗手段很多，过去提到肝癌的治疗主要以切除为主，但晚期肝癌失去了手术治疗的机会。现在，很多新的手段用于肝癌的治疗，比如肝移植、肝动脉介入栓塞、射频消融、氩氦刀以及分子靶向药物治疗等。目前临床上常用的治疗手段各有优点和缺点，也分别有各自的适应证，在选择治疗方案时，应当充分考虑肿瘤的部位、范围、生长速度、肝功能状况、年龄以及经济承受能力等因素，制定疗效最佳、副作用最少且适合患者经济状况的综合治疗方案，发挥所有治疗手段的综合优势。肝癌的治疗可采取手术切除和多学科的综合治疗模式。
　　
1. 手术治疗：早期肝癌的治疗仍以手术切除为首选，是提高生存率的关键，肿瘤越小五年生存率越高。手术的适应证为：①诊断明确，估计病变局限于一叶或半肝者; ②无明显黄疸腹水或远处转移者;③肝功能代偿尚好凝血酶时间不低于50%者; ④心肝肾功能耐受者。在肝功能正常者肝切除量不超过70%; 中度肝硬化者不超过50%或仅能作左半肝切除。病理证实约80%以上肝癌合并肝硬化、严重肝硬化者不能作肝叶切除手术。由于根治切除仍有相当高的复发率故术后宜定期复查AFP及超声显象以监察复发。根治切除术后随访，有时检测到“亚临床期”复发的小肝癌，可再次手术后，五年生存率仍可达38.7%。肝移植术虽不失为治疗肝癌的一种方法，国外报道较多但在治疗肝癌中的地位长期未得到证实。术后需要长期免疫抑制剂的应用， 病人常死于复发，由于供体来源及费问题仍难以推广。
姑息性外科治疗 适于较大肿瘤或散在分布或靠近大血管区或合并肝硬化限制而无法切除者，方法有肝动脉结扎和(或)肝动脉插管化疗冷冻激光治疗、微波治疗术、肝动脉栓塞治疗或无水酒精瘤内注射等，有时可使肿瘤缩小、血清AFP下降，为手术切除提供机会。
　　
2. 肝动脉栓塞化疗(TAE)： 这是80年代发展的一种非手术的肿瘤治疗方法，对肝癌有很好疗效甚至被推荐为非手术疗法中的首选方案，多采用碘化油(lipiodol)混合化疗法，应用131I或125I-lipiodol或90钇微球栓塞肿瘤远端血供，再用明胶海棉栓塞肿瘤近端肝动脉使之难以建立侧支循环致使肿瘤病灶缺血坏死，化疗药常用CDDP80～100mg，5-Fu 1000mg，丝裂霉素10mg〔或阿霉素(ADM)40～60mg〕先行动脉内灌注再混合丝裂霉素(MMC)10mg于超声乳化的Lipiodol内行远端肝动脉栓塞肝动脉栓塞，化疗应反复多次治疗效果较好，对肝功能严重失代偿者、门脉主干癌栓阻塞者为禁忌。
　　
3. 无水酒精瘤内注射：超声引导下经皮肝穿于肿瘤内注入无水酒精治疗肝癌，以肿瘤直径≤3cm结节数在3个以内者伴有肝硬化而不能手术的肝癌为首选，对小肝癌有可能治愈，对≥5cm的肿瘤效果差。
4. 放射治疗 由于放射源放射设备和技术的进步，各种影像学检查的准确定位使放射治疗在肝癌治疗中地位有所提高，疗效亦有所改善。放射治疗适于肿瘤仍局限的不能切除肝癌，通常如能耐受较大剂量，疗效较好。
5.化疗 对肝癌较为有效的药物有CDDP、5-Fu、阿霉素(ADM)及其衍生物、丝裂霉素VP16、氨甲喋呤、吉西他滨、紫杉醇类等。一般认为单个药物静脉给药疗效较差，采用肝动脉给药和(或)栓塞以及配合内外放射治疗应用较多，效果较明显。对某些中晚期肝癌，无手术指征且门静脉主干有癌栓阻塞，不宜肝动脉介入治疗者和某些姑息性手术后患者，可采用联合或序贯化疗常用联合方案有一定效果。
　
?肝癌有那些并发症？
肝癌病人随着病情发展，许多患者的死亡为并发症所致，并非死于肝癌。威胁生命的并发症有：
（1）肝癌破裂出血：是肝癌患者的一种严重而致命的常见并发症，发生率约5.46%-19. 8%，也是肝癌患者的主要死亡原因之一，占肝癌死因的9%-10%，在肝癌死亡原因中占第4位。由于本病发病突然、急剧，且常伴休克。故其治疗困难，预后较差，如不积极救治，多数病人迅速死亡。
（2）肝性脑病：又称肝昏迷，或肝脑综合征，是肝癌终末期的常见并发症。以中枢神经系统功能失调和代谢紊乱为特点，以智力减退、意识障碍、神经系统体征及肝脏损害为主要临床现，也是肝癌常见的死亡原因之一，导致约30%左右的患者死亡。
（3）上消化道出血：是肝癌常见并发症，可发生于晚期肝癌患者，也可发生于肝硬化合并早期肝癌患者，是肝癌的主要死亡原因之一，该并发症包括：食管胃底静脉破裂出血、盲动膜糜烂或溃疡出血、胃肠道转移性肿瘤破裂出血等，引起的门静脉高压。
（4）腹水：腹水是局限性水肿的一种，是指过多的液体在腹腔内积聚。正常情况下，腹腔内有少量液体，约200ml，起润滑作用，当液体量超过200ml时即可称为腹水，当腹腔内液体超过150ml时，体检中可发现移动性浊音阳性。腹水的产生机制较复杂，与体内外液体交换失衡及血管内外液体交换失衡有关。多种恶性肿瘤均可出现腹水，在肿瘤基础上出现的腹水称为恶性腹水。无论是原发性肝癌还是继发性肝癌均常伴发腹水，这与肝癌患者常伴有肝硬化、门静脉高压关系密切。

?肝癌的靶向药物治疗进展如何？

肝癌的全身化疗效果尚不令人满意, 通过研究肝癌肿瘤形成过程中的信号传导通路, 并以对抗肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖为主要目标，临床研究表明, 靶向治疗药物（多吉美）可通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)阻断肿瘤血管生成,又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖,从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肝癌作用。一项Ⅱ期临床研究(137例入组患者)结果显示,多吉美可使晚期肝癌患者无进展生存达到5.5个月,总生存达到9.2个月。在此基础上开展了Ⅲ期SHARP研究。结果显示,多吉美组患者的中位OS达到10.7个月,相比安慰剂组延长了2.8个月(延长44%)(HR:0.69,P=0.00058);多吉美组患者的中位TTP达到5.5个月,相比安慰剂组延长了2.7个月(延长73%)(HR:0.58,P=0.000007)。亚太地区进行的多吉美治疗晚期肝癌的Ⅲ期临床研究（ORIENTAL研究）显示,相比安慰剂组,多吉美组患者的中位总显著延长了2.3个月(延长47%HR:0.68,P=0.014),中位无进展生存较安慰剂组显著延长了1.4个月,(延长74%,HR:0.57,P<0.001)。该结果与SHARP研究结果高度一致,均显示出多吉美的生存益处。因此多吉美为第一个批准用于肝癌治疗的靶向药物。安全性方面,多吉美主要不良反应为手足皮肤反应、腹泻等。常用的处理方法有涂抹保湿霜、避免暴晒等。