糖尿病对冠心病的发生和病变程度影响

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糖尿病对冠心病的发生和病变程度影响

天津市胸科医院作者：丛洪良　乔志强　文章号：W081435

糖尿病是一种代谢性疾病，多系统可受累，容易导致全身血管病变。事实上，糖尿病与冠心病之间不仅有许多共同的危险因素，比如饮食结构、运动量少、肥胖、高血脂、高血压等，而且两者的发病有其共同的病理生理基础，即内皮功能紊乱。

糖尿病对血管内皮功能和血凝系统的影响

血管内皮是血管壁的组成成分之一，沿冠状动脉管腔内面分布的血管内皮细胞具有许多重要的调节功能。一方面，在生理条件下，内皮细胞可通过NO的产生而舒张血管平滑肌，扩张血管，抑制平滑肌细胞增殖，抑制血小板聚集和内皮细胞黏附分子的表达并阻止白细胞黏附迁移至动脉壁内，调节脂质氧化和血管通透性等作用来保护心血管。而内皮功能紊乱主要在动脉粥样硬化和血栓早期形成和发展阶段中起关键作用，可导致冠状动脉血管张力调节机能受损，加速冠状动脉血管壁重塑过程，促进血小板活化和聚集，促进单核细胞和中性粒细胞活化和粘附等作用来导致心血管疾病的发生。另一方面，内皮细胞对维持胰岛的微循环及其β细胞功能也有重要作用。内皮细胞是胰岛内分泌群的重要组成部分，不仅参与了向胰岛内分泌细胞{MOD}必需的氧及营养物质，而且与胰岛发育过程中胰岛素基因的表达、β细胞增生、血糖感知及调节等密切相关，对于维持正常胰岛功能具有重要意义。而在氧化应激、线粒体功能紊乱、炎症等状态下，内皮可以发生功能和结构性损伤，内皮细胞内AngⅡ及活性氧簇(ROS)增高，内皮源性一氧化氮合酶表达减低或NO的生物活性受损，而内皮素、血栓素A2，前列腺素H2等缩血管物质增多，其结果不仅影响血液动力学，同时也导致胰岛血流调节异常，进而损伤胰岛β细胞功能。研究发现，在糖尿病发生前期，已出现内皮功能障碍，胰岛内皮细胞代偿性增生，胰岛微循环出现高灌注，而随着糖尿病的进一步发展，内皮功能损伤进一步加重，最终使胰岛微循环灌注不足，胰岛功能失代偿。引起内皮功能紊乱的相关机制包括氧化应激、肾素血管紧张素系统(RAS)激活、线粒体功能障碍、微循环障碍、负荷后高血糖等。糖尿病患者动脉粥样硬化发生时首先是血管内皮受到损伤。糖尿病状态下，高胰岛素血症、晚期糖基化终末产物（AGES）和细胞因子如（TNF-а、TNF-β)等均能诱导血管内皮细胞（VESC）凋亡，并可能具有协同作用。VESC凋亡是高血糖引起血管内皮损伤和功能障碍过程中的一个重要的早期事件。而且凋亡的VESC改变了血管内皮的抗凝特性，使内皮进入高凝状态，有利于血管病变的发生。大量凋亡的VESC覆盖在血管内皮，也能严重影响血管舒缩功能和VESC再生，促进了动脉粥样硬化的发生。糖尿病可减慢内皮修复，使内皮下胶原组织暴露时间延长，血小板在受损内皮上粘附，聚集增加。糖尿病糖化代谢产物促进单核细胞和淋巴细胞向受损内皮趋化，加重内皮损伤，促进平滑肌增殖，加快细胞外基质沉积。糖代谢产物增加使内皮源性舒血管物质产生过少或活性降低，而缩血管物质如内皮素-1产生增加，冠状动脉张力增高，管腔缩小。现在认为，糖尿病患者合并冠心病发病率高的原因是多方面的，多合并有相关代谢异常，除血糖增高、糖耐量受损外，还和胰岛素抵抗，代偿性高胰岛素血症，高LDL-C血症，低HDL-C血症，高血压，组织型纤维蛋白酶原激活物抑制剂(PAI-1)增高等危险因素有关。提高对糖尿病合并冠心病的认识，积极防止这些高危因素，对延缓冠心病的发生及降低糖尿病合并冠心病患者的死亡率有重要的临床意义。

糖尿病对冠状动脉损害的机制目前尚未明确，较普遍的观点是：糖尿病的异常代谢状态引致动脉功能不全，有关的异常包括慢性高血糖、胰岛素抵抗、血脂紊乱和血浆纤溶酶原激活物抑制剂等。血浆纤维蛋白溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）是一种快速纤溶系统抑制剂，其活性的增高是纤溶系统活性降低的主要原因。研究发现糖尿病患者PAI-1在动脉硬化病灶和正常中动脉水平均升高。内源性纤维蛋白溶解系统活性减低有助于动脉粥样硬化中微小血拴在壁内沉积，血拴在管腔内积聚，从而导致急性动脉粥样硬化并发症如急性冠状综合征发作。PAI-1活性增加使内源性纤维蛋白溶解系统活性减弱，已被证实为心血管疾病的重要的***危险因素。糖尿病增加组织因子和血浆凝血因子(如Ⅶ因子)的表达，降低内源性抗凝剂(如抗凝血酶Ⅲ、C蛋白)水平。糖尿病患者血小板血栓素A2(TXA2)的合成、释放增加，和诱导的血小板聚集较非糖尿病患者明显增强。由于糖尿病患者血浆成分改变，红细胞聚集能力增强以及变形力下降和血液粘度增高，血栓形成倾向大为增强。2型糖尿病代谢异常还可增加体内的血小板活性，降低了内源性血小板活性抑制因子，而且高血糖引起内皮修复减慢，血小板在受损内皮上粘附聚集增加，导致血栓形成，使动脉粥样硬化斑块不稳定和血栓栓塞。

糖尿病患者通过胰岛素抵抗和/或高胰岛素血症“共同土壤”，引起高血糖、脂代谢异常、高血压等，加重对内皮细胞的损害；通过糖代谢产物对动脉管壁造成直接损伤；通过多因素引起高凝状态，并促进白细胞对内皮细胞的粘附、释放炎性介质、趋化巨噬细胞、平滑肌细胞、增加LDL-C的氧化及脂质沉积等各个环节，加重其对血管壁的损害。以上各作用机制相互影响，相互协同，形成恶性循环，促进动脉硬化的发生发展并加重，从而使冠状动脉多呈现出严重、弥漫、多支、复杂型病变，且使糖尿病患者冠心病发病年龄提前。冠心病合并糖尿病时，由于中动脉（冠脉）的微血管均有病变，心肌缺血相对较重，兼糖代谢异常，心肌细胞能量利用障碍，进一步削弱心肌细胞功能，使冠心病合并糖尿病的患者易出现心肌收缩／舒张功能障碍，严重时可出现射血分数降低等左心功能不全表现。同时，因糖尿病患者的冠脉斑块比非糖尿病患者有更大的富含脂质的核心和钙化斑块，及更多的巨噬细胞渗透，而导致斑块更易破裂。2型糖尿病存在高凝状态，即血小板的激活伴随其他凝血机制异常促进血栓形成及抗凝物质的降解，导致糖尿病合并冠心病患者发生急性心血管事件的风险的明显增高，治疗效果差，死亡率较高。因此，我们需要积极控制糖尿病患者的心血管危险因素。

糖尿病合并冠心病的冠脉造影特点及其预后

冠状动脉造影的影像评价主要包括两个方面：即病变血管动脉硬化的程度和粥样硬化病变的形态学特征。前者包括病变对冠脉血流的影响，即管腔狭窄程度，狭窄的定位，所累及冠脉的支数以及同一血管上病变的数量；后者指粥样硬化病变的性质和形态特点，包括病变的外表轮廓光滑或不规则，有无溃疡、血栓及夹层，病变狭窄的面积是否对称(向心或偏心)以及透视下冠脉有无钙化和钙化的程度，此外，还可以对冠脉血流进行TIMI分级等。通过对冠脉造影不同**和投照的角度获得的影像资料进行分析，基本可以获得上述的各个方面的资料，从而明确诊断、预测预后、指导进一步治疗。尽管冠状动脉造影对于明确闭塞的原因或检测有否非闭塞性动脉粥样硬化疾病的能力是有限的，冠脉血管造影依然是评价冠脉解剖的最佳手段。

近年来，关于糖尿病患者冠状动脉病变特点的研究多结果显示一致，与非糖尿病冠心病患者比较，糖尿病合并冠心病患者冠状动脉病变程度较单纯性冠心病患者更加严重，往往发病年龄较轻，病情进展迅速，容易发生心源性猝死。不稳定性心绞痛、急性心肌梗死发生率高，心功能比较差，比非糖尿病冠心病患者预后死亡率高。研究表明，冠心病合并糖尿病患者冠状动脉病变特点主要表现为多支、弥漫性病变，病变狭窄严重。本研究结果显示，糖尿病组SYNTAX积分均值较高，两组比较均有显著性差异(P<O.01)。提示冠心病合并糖尿病患者冠脉造影显示其冠脉病变更重，可能为多支、弥漫性病变。

在使用裸支架的年代，多项试验研究资料表明，糖尿病合并冠心病患者PCI组术后再狭窄率明显高于CABG组，且远期无事件生存率低于CABG组和无糖尿病的PCI术患者。随着介入治疗技术的发展，冠心病合并糖代谢异常患者行介入治疗的成功率有了很大提高。糖尿病患者PCI的血管造影成功率(92％-100％)与非糖尿病患者相似。再加上药物洗脱支架（DES）的问世和新型抗凝抗血小板药物(尤其是血小板Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂)和有利的调脂药物的使用，大大减少了支架内再狭窄率，明显缩短了PCI术和CABG术之间的差距，改善了糖尿病合并冠心病患者的远期预后。2005年公布的ARTS

Ⅱ研究显示：糖尿病合并冠心病患者用药物洗脱支架治疗后1年的无MACE发生率与ARTS I研究中CABG的疗效相似。研究发现，糖尿病患者选择性PCI术中及住院期间主要心脏事件(MACCE)的发生率及手术成功率与非糖尿病患者差异无统计学意义，糖尿病不是选择性PCI术中发生并发症及住院期发生MACCE的***危险因素。尽管如此，PCI术后的糖尿病合并冠心病患者血管再狭窄率、远期MACCE的发生率仍高于非糖尿病患者。本研究结果也同样显示，糖尿病合并冠心病患者PCI再血管化后1年，MACCE的发生率要显著高于单纯冠心病患者。因此，对于糖尿病合并冠心病患者并非简单的行PCI再血管化就可以解决，还需要有效地控制血糖，控制血脂，改善心功能等来降低糖尿病患者冠心病的发生率和死亡率。

在2008年欧洲心脏年会(ESC)上首次公布的心脏外科与介入治疗狭窄冠脉研究（SYNTAX）。SYNTAX研究的一项重要贡献则是提出SYNTAX积分的概念，这是一种新的根据冠状动脉病变解剖特点进行危险分层，来全面评价冠脉病变复杂程度的血管造影评分系统。积分综合考虑了冠脉病变的位置、数目、严重程度、分叉、钙化等等解剖特点来定量评价冠状动脉病变的复杂程度。SYNTAX积分越高说明病变程度越复杂，治疗难度可能越大，预后可能也就更差。SYNTAX积分是在以往多种分类标准的基础上建立起来的，这些分类标准包括经ARTS研究改良的冠状动脉树各阶段的AHA分类、Leaman积分、ACC/AHA病变分类系统、完全闭塞病变分类系统。分叉病变的Duke和ICPS分类系统等。以往这些标准主要着眼于冠脉病变某项特定的生理学和解剖学参数而建立起来的一套完整的病变分类系统。

SYNTAX研究显示，12个月时，2组主要终点结果：PCI组MACE的发生率为17.8％，CABG组为12.1％，具体为全因死亡/心肌梗死/脑卒中发生率PCI组7.6％，CABG组7.7％；再次血运重建PCI组13.7％，CABG组5.9％；脑卒中PCI组0.6％，CABG组2.2％；心肌梗死PCI组4.8％，CABG组3.2％；全因死亡PCI组4.3％，CABG组3.5％。PCI术再次血运重建率显著高于CABG组，而CABG组的脑卒中风险明显较PCI组为高，除此之外，两组MACE、心肌梗死的复合终点、全因死亡的发生率无显著差异。在ESC2009年会上公布的最新结果表明，两个治疗组2年的安全概况比较结果发生了一些变化，MACE发生率PCI组23.3％，CABG组16.4％，PCI组明显高于CABG组。全因死亡/脑卒中/心肌梗死发生率在PCI组为10.8％，而CABG组为9.6％；再次血运重建率PCI组17.4％，CABG组8.6％；脑卒中PCI组为1.4％，CABG组2.8％；心肌梗死PCI组为5.9％，CABG组3.3％；全因死亡PCI组6.2％。CABG组4.9％。

SYNTAX研究MACE发生率：轻度病变PCI组19.4％，CABG组17.4％；中度病变PCI组22．8％，CABG组16.4％；重度病变PCI组28.2％，CABG组15.4％。显然，PCI组的MACCE发生率随SYNTAX评分的增高有升高趋势。相对的，CABG组的MACCE发生率随评分增高有逐渐下降趋势。而对于轻度和中度患者，PCI与CABG对MACCE的影响无显著差异，表明两种治疗的疗效及安全性相当。而对于重度复杂病变的患者，CABG仍然占有明显优势。对于以往一真将左主干病变作为CABG的绝对适应证。该研究结果提示，对于孤立左主干病变或左主干合并单支血管病变的部分患者，PCI是可以作为CABG的替代治疗的[31]。因此，参照SYNTAX积分标准，我们能分辨出哪些患者适合外科手术，哪些患者适合PCI。对于低评分组和中评分组的左主干合并单支、双支或三支病变患者，考虑到患者承受经济压力和创伤问题，PCI可能是比较合理的治疗选择。而对于高评分(≥33分)的左主干合并多支病变患者，CABG则是较为合理的治疗选择。

本研究结果显示，糖尿病组的SYNTAX积分的均值为16.09±9.03，非糖尿病组的SYNTAX积分均值为13.47±7.71，糖尿病组的SYNTAX积分的均值大于非糖尿病组，且差异有显著统计学意义（P<0.01）。研究还显示糖尿病患者在SYNTAX积分各组中从低分到高分组是逐渐升高，且有统计学意义。本研究在SYNTAX积分分组从低分组、中分组到高分组中，冠心病患者在行PCI再血管化治疗随访期间内发生MACCE事件的比例逐渐升高，但组间比较差异并无统计学意义（P>0.05）。提示冠心病患者在行PCI再血管化治疗后1年左右总体预后较好，在合并糖尿病的冠心病患者中，其SYNTAX积分均值都高于单纯冠心病患者，说明糖尿病病患者病变更复杂，介入治疗难度越高。

需要指出的是。SYNTAX研究随访了4年，还需长期随访来确定更远期疗效及价值；另外，SYNTAX积分的计算方法较为复杂，临床上可操作性不佳，尤其对于急诊患者不能适用，需要进一步的改进和完善。

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   谢谢楼主，学习了。