看专家如何揭开右侧胸痛的真正病因？

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看专家如何揭开右侧胸痛的真正病因？

作者：
美国波士顿市哈佛医学院布里格姆和妇女医院内科临床病理讨论组 林赛·Y·金等

一名33岁的男性因5天前开始的右侧胸痛到急诊科就诊。疼痛起源于右肩胛骨附近，并向整个右胸部放射。疼痛在深吸气及躺下时加剧。他还发现他的小腿在过去几周内有轻微的肿胀。他报告没有咳嗽、咯血、咽喉痛、发热、寒战、气短、腹痛、恶心、腹泻、皮疹、关节痛或近期旅行（包括航空旅行）。他还报告他的两个孩子在1个月前曾患感染性链球菌性咽炎。

>>临床评估应该首先确定（患者）是否有潜在的危及生命的胸痛原因，包括肺栓子、急性冠脉综合征、主动脉夹层或张力性气胸。患者的胸痛在深吸气和卧位时加剧，表明或是胸膜炎原因（如肺栓子、肺炎、气胸或病毒性胸膜炎），或是肌肉骨骼性原因（如肋软骨炎）。也有可能是其他肺、心脏、胃肠道或肌肉骨骼性原因。

患者有溃疡性结肠炎病史，是在他于4年前因慢性腹泻、体重减轻和缺铁性贫血到其初级保健医师处就诊时被诊断的。经上消化道内镜检查所获得的小肠活检标本正常。结肠镜检查显示弥漫性慢性炎症，结肠活检标本显示慢性活动性溃疡。患者接受了美沙拉嗪治疗，数月后，在症状完全消退时，他停止了服药。从那时起，他未再去他的初级保健医师处就诊。就诊时，他未服用任何药物。他从不吸烟，也不饮酒或服用消遣类药物（即***，编者注）。他与他的妻子保持一夫一妻的关系。没有结肠炎、肺疾病、早发的冠心病或静脉血栓栓塞家族史。

>>（我们）已知活动性炎性肠病（IBD）是肺栓塞的一个危险因素，因此，这例患者的病史引起了我们对这种病况的怀疑，尤其是考虑到他描述的胸膜炎性胸痛和下肢水肿。

他没有典型的心血管危险因素（如高血压、高脂血症、吸烟）史或早发的冠状动脉疾病家族史。

体检时，患者的体温为36.9°C，脉搏为110次/分，血压为141/82 mmHg，呼吸频率为16次/分，呼吸周围空气时的氧饱和度为98%。他看起来良好，没有急性病痛的面容。他没有颈部、腋、锁骨上或腹股沟淋巴结病。没有口咽红斑或渗出物。双肺听诊呼吸音清。胸壁检查时未检出压痛。心脏检查显示心律规律，律其，没有杂音、摩擦音或奔马律。患者腹软，触诊时没有压痛，肠鸣音正常，无肝脾大。直肠检查显示，粪便棕色，愈创木脂检查阴性。患者上、下肢对称，双下肢有至小腿中部的1度以上的水肿。检查显示关节均无畸形、红斑、温热、肿胀或压痛。皮肤检查无值得注意之处。

>>患者的整体外观和生命体征均未提示急性、危及生命的病况。他有轻微的心动过速和高血压，但这可能与疼痛或焦虑有关，虽然心动过速可以是肺栓塞的一种征象。高血压可能与未获诊断的慢性高血压或新的病程相关。检查未提示心衰、瓣膜病、肺炎、大量胸腔积液、气胸或胸痛的胃肠道原因。应进行心电图（ECG）和胸部X线检查。

>>韦尔斯标准有助于肺栓子危险的预测。根据这些标准，不存在活动性恶性病况、深静脉血栓形成史、近期制动（或手术）或者咯血，这例患者的心动过速和临床症状提示一种急性肺栓子（形成）的中度可能性。考虑到他的血流动力学稳定，检测D-二聚体的血清学水平（该指标阴性预测价值高）可能有助于确定是否应进一步进行肺栓塞（情况）的检查。

ECG检查显示，窦性心动过速伴非特异性T波改变（图1）。胸部X线片显示右侧胸腔一处少量积液，伴右肺下叶浸润。实验室评估结果包括电解质和血糖水平正常。血尿素氮水平为12 mg/dl（4.3 mmol/L），肌酐水平为0.97 mg/dl（85.7 μmol/L）。丙氨酸氨基转移酶水平为24 U/L（参考范围为7～52），天冬氨酸氨基转移酶水平为23 U/L（参考范围为9～30），碱性磷酸酶水平为410 U/L（参考范围为36～118），总胆红素水平为0.2 mg/dl[3.4 μmol/L，参考范围为0.2～1.2 mg /dl（3.4～20.5 μmol/L）]，白蛋白水平为2.1 g/dl（参考范围为3.7～5.4），总蛋白水平为6.3 g/dl（参考范围为6.0～8.0）。白细胞计数为6290/mm3，中性白细胞为52%，淋巴细胞为33%，单核细胞为6%，嗜酸性粒细胞为8%，嗜碱性粒细胞为1%。红细胞压积为35.7%，平均血细胞比容为 81.5 fl，血小板计数为426000/mm3。D-二聚体水平为3418 ng/ml（参考范围为<500）。凝血酶原时间、部分促凝血酶原时间以及凝血酶原时间的国际标准化比（INR）均正常。

图1 心电图检查结果 12导联心电图检查显示，Ⅲ和aVF导联窦性心动过速伴非特异性T波异常

>>胸部X线片浸润见于右肺下叶，但考虑到没有咳嗽、气短、发热和白细胞增多，因而不可能是肺炎。D-二聚体水平升高是非特异性的，但该病例支持进一步评估肺栓塞的决定。此时，应开始进行经验性抗凝治疗，且在获得更确定的检测结果前应持续进行。患者的ECG结果无急性冠脉综合征证据。在实验室检查结果中，其他值得注意的异常是白蛋白水平降低及碱性磷酸酶水平升高。白蛋白水平降低可能是尿液丢失、胃肠道丢失或吸收不良或肝脏合成功能障碍的结果，但INR正常不支持患者病况是肝脏原因。应获取尿液分析结果。碱性磷酸酶水平升高最常缘于肝胆系统或骨的异常。应检测γ-谷氨酰转肽酶水平，以鉴别这些可能的疾病。

患者开始接受低分子量肝素的治疗。肺计算机体层血管造影（CTA）显示，双肺有多个亚段和段的肺栓子，伴有右下叶一处实变（符合进展中的肺梗死）。右侧胸腔有一处少量积液（图2）。尿液分析结果显示，蛋白3+，血2+，没有葡萄糖尿。（尿）沉渣显微镜检查结果显示，每个高倍镜视野存在5～10个白细胞及4～10个非异形红细胞。有透明管型，但无细胞管型。为检查蛋白尿，收集24小时尿以进行蛋白尿检查，（24小时尿）有10975 mg蛋白质。患者总胆固醇水平为273 mg/dl（7.1 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇水平为207 mg/dl（5.4 mmol/L）。

图2 肺CT血管造影检查结果 来自肺CT血管造影的影像显示，多处亚段肺栓塞（图A，箭），右下叶一处进展中的肺梗死（图B，箭），右侧胸腔一处少量积液（图B，箭头）。

>>这例患者满足肾病综合征的所有诊断标准，即蛋白尿（24小时>3.5 g）、低白蛋白血症、外周水肿和高脂血症。除了那些由糖尿病肾病引起的患者外，大部分肾病综合征患者均由原发性肾小球病（如膜性肾病、局灶性阶段性肾小球硬化、微小病变肾病或膜性增生性肾小球疾病）引起。肾病综合征的继发性原因包括全身性疾病（如糖尿病、系统性红斑狼疮和淀粉样变性）、癌症、用药（如非类固醇类抗炎药）和感染[如人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型和丙型肝炎病毒以及梅毒]。尿液检查缩窄了鉴别诊断的范围。无细胞管型，膜性增生性疾病可能性减小。患者未服用药物，并且没有全身性疾病的症状和体征，入院时他的血糖水平正常，不支持糖尿病。尽管性传播疾病和病毒性肝炎的危险因素不明显，但患者仍应接受了HIV、梅毒和病毒性肝炎的检查，因为患者的病史通常并不完整。最后，很可能需要肾活检标本来确诊。不管是什么原因，肾病综合征均增加静脉血栓栓塞危险。

HIV抗体检查结果为阴性。抗中性白细胞胞质抗体（ANCA）滴度为1:640，呈非典型染色型。未检测到冷球蛋白、抗密螺旋体IgG抗体、乙型肝炎病毒核心抗体和表面抗原以及丙型肝炎病毒抗体。γ-谷氨酰转肽酶水平升至418 U/L（正常范围为14～62U/L）。

在预期的肾脏活检中，采用未分组份肝素代替了低分子量肝素，随后在操作时暂时停用了未分级肝素。肾脏活检样本显示膜性肾病，II～III期（图3）。光学显微镜（检查结果）显示，肾小球有正常的细胞结构，无炎症、纤维化或硬化征象，外周毛细血管壁基底膜增厚（图3A）。电子显微镜（检查结果）显示，肾小球基底膜增厚，并且延伸的肾小球基底膜将上皮下沉积物分隔开（图3B）。免疫荧光显微镜（检查结果）显示，沿外周毛细血管壁有弥漫性颗粒状IgG沉积（图3C）。

图3 内镜检查所见 采用光学显微镜进行检查的肾活检样本显示一个毛细血管基底膜增厚的肾小球（图A，箭，过碘酸希夫染色）。在另一个样本中，电子显微镜检查的结果显示一个肾小球的毛细血管基底膜增厚（图B，双头箭），上皮下沉积被延伸（或突起的）的肾小球基底膜（箭头）分隔开（箭）。免疫荧光显微镜检查显示一个沿外周毛细血管壁有弥漫性颗粒状IgG沉积物（图C，箭，异硫氰酸荧光素标记的抗IgG）的肾小球。

>>膜性肾病是成人肾病综合征两个最常见的病因之一（另一个是局灶阶段性肾小球硬化）。膜性肾病可以是特发性的，也可能由全身性疾病所致。缺乏膜性肾病的基础全身性原因血清学证据，提示（疾病）原因有可能是特发性的。尽管存在ANCA，但在特征上，非典型染色型与IBD显著相关，而与系统性血管炎不相关。患者的肺栓塞可能与膜性肾病和（或）IBD有关。碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶水平升高仍无法解释。患者结肠炎病史增加了原发性硬化性胆管炎的可能性。原发性硬化性胆管炎的诊断可以通过采用磁共振胰胆管造影术（MRCP）的放射学评估或采用内镜逆行胰胆管造影（ERCP）的内镜评估进行。

腹部超声检查显示胆囊收缩，总胆管扩张至10.1 mm。ERCP结果显示弥漫性不规则排列和串珠样的肝内胆管，肝外胆管末端是逐渐变细，没有明显的狭窄（图4）。结肠镜检查显示，全结肠（包括直肠）有中度炎症。活检样本显示轻中度的慢性活动性全结肠炎。

图4 内镜检查所见 在经内镜逆行胰胆管造影检查中，肝内胆管呈串珠样外观（箭），可见弥漫性不规则排列（箭头）。未见明显狭窄。

>>结肠镜和活检结果符合溃疡性结肠炎的诊断，ERCP检查结果提示原发性硬化性胆管炎。溃疡性结肠炎是IBD的最常见形式，并与许多肠外表现相关，包括原发性硬化性胆管炎。原发性硬化性胆管炎以进展性炎症、纤维化以及肝内和肝外胆管的破坏为特征。

肺栓子和肾病综合征的诊断已确定，后者是膜性肾病所致。与原发性硬化性胆管炎相关的IBD的诊断也已确定。患者出院，出院带药包括治疗肺栓子的华法林，治疗蛋白尿的赖诺普利，以及治疗溃疡性结肠炎的美沙拉嗪。
患者不想接受进一步的膜性肾病免疫抑制治疗，持续有明显的蛋白尿。

～～～评论～～～

值得注意的是，患者的表现是乍看起来无明显相关性的一系列复杂的临床问题。为什么肺栓塞发生在一名有轻度溃疡性结肠炎的年轻男性？由溃疡性结肠炎引起的胃肠道丢失或吸收不良能解释低白蛋白血症吗？与碱性磷酸酶水平升高有联系吗？仔细解决临床难题，使静脉血栓栓塞、膜性肾病、原发性硬化性胆管炎和IBD四种相互关联的疾病得以诊断。

在IBD和肾病综合征患者中，静脉血栓栓塞危险升高。与匹配的对照组相比，IBD患者的静脉血栓栓塞危险较高，在IBD患者中，报告的相对危险（较对照组）升高3～4倍，绝对危险为2.6例/100人-年。在复发中，危险甚至会更高。在肾病综合征患者中，血小板激活和聚集的增加、抗凝蛋白的丢失、血纤蛋白溶解系统激活的减少以及相关病况（如抗磷脂综合征）均可以引起血栓形成。在针对肾病综合征患者进行的回顾性队列研究中，静脉血栓栓塞的年发病率大约为1%。这一危险与低蛋白血症的关系比与蛋白尿的关系更密切，白蛋白水平每降低1 g/dl，静脉血栓栓塞危险约升高2倍。当前的证据并未确定性地支持将抗凝作为IBD或膜性肾病患者静脉血栓栓塞的预防措施。这例患者未治疗的膜性肾病和伴随的低蛋白血症提示，用于治疗肺栓子而开始应用的抗凝治疗应无限期地持续进行。

特发性膜性肾病由针对足细胞抗原的抗体引起。大多数特发性膜性肾病患者有抗M型磷脂酶A2受体中一个表位的IgG4抗体，表明受体是与这种疾病有关的主要抗原。20%～33%的患者可自发性缓解。建议抑制肾素血管紧张素系统，这例患者接受了赖诺普利治疗。这例患者决定不接受免疫抑制治疗，但是，包括糖皮质激素、环磷酰胺和利妥昔单抗在内的免疫抑制制剂已在特发性膜性肾病的治疗中应用，并获得了不同程度的成功。

近7%的IBD患者可发生原发性硬化性胆管炎，约70%～80%的原发性硬化性胆管炎患者有IBD。与在克罗恩病患者中相比，原发性硬化性胆管炎在溃疡性结肠炎患者中更普遍。该病还与结肠发育不良、结直肠癌、胆管癌和胰腺癌相关。同时患溃疡性结肠炎和原发性硬化性胆管炎的患者结肠癌危险是仅患溃疡性结肠炎患者的4倍。正如这个病例一样，患者通常在诊断时没有症状。典型症状包括疲劳、黄疸、瘙痒和体重减轻。诊断的根据是MRCP和（或）ERCP上所见的胆道系统的特征性变化。肝活检不是诊断所必需的。对于新诊断的原发性硬化性胆管炎患者，2010年的美国肝病研究学会（AASLD）指南建议，在结肠镜检查时进行随机活检，对于有IBD的患者，随后每1～2年进行一次结肠镜监测。对于有IBD、无原发性硬化性胆管炎的患者，当前的胃肠病学会指南建议，在诊断全结肠炎后8～10年内开始进行结肠镜监测，此后坚持每1～3年监测一次。

2010年的AASLD指南（在这例患者的评估后发表）建议，检查血清IgG4水平，以辨别自身免疫性胆管炎，因为仅采用胆管造影术无法区分这种病况与原发性硬化性胆管炎区。血清IgG4水平高于正常值上限2倍提示自身免疫性胆管炎，可能对糖皮质激素治疗产生疗效反应。在这例患者中，血清IgG4水平升高的检查结果将为他有IgG沉积的膜性肾病提供一个潜在的分子联系，尤其是因为M型磷脂酶A2受体的一个主要配体是IB型磷脂酶A2，其在胰腺分泌物中含量丰富。

对于原发性硬化性胆管炎，（目前）尚无标准的药物疗法。来自随机对照试验的数据表明，熊去氧胆酸未改变疾病的自然进程，一项试验曾报告，大剂量应用（熊去氧胆酸）有可能导致不良事件增多，包括死亡和肝移植的需求。由于免疫抑制疗法也未被证实对原发性硬化性胆管炎患者有益，因此，AASLD指南未建议将糖皮质激素或其他免疫抑制疗法用于这种疾病的治疗。对于有快速进展性疾病、胆管梗阻或胆管炎的患者，为治疗胆道疾病和评估患者患胆管癌的可能性，内镜干预有可能是必须的。终末期原发性硬化性胆管炎的治疗选择是原位肝移植。

患者出院，同时服用5-氨基水杨酸、美沙拉嗪，人们认为这是轻中度全结肠炎的一线治疗。5-氨基水杨酸既可用于诱导（治疗），也可用于维持缓解。糖皮质激素和其他免疫抑制疗法用于中重度疾病患者。疾病对药物疗法出现抵抗时，可考虑手术治疗。

总之，这例患者看似简单的、由肺栓子引起的局限性胸膜炎性疼痛的临床表现掩饰了更加复杂的潜在全身性疾病的存在，这种全身性疾病使其静脉血栓栓塞危险增高。在出现肺栓子之前，活动性IBD、原发性硬化性胆管炎和膜性肾病一直未被识别。这个病例强调了这样的事实：即使当主诉症状的原因看似显而易见，也仍需要仔细考虑其他潜在的相关诊断。

公**秋

非常全面，而且，有点大篇幅的文章，受益匪浅。

陈****有

对于鉴别诊断我们要熟练，结合检查才能正确诊断。好文章！