新生儿败血症诊治进展

k****d

新生儿败血症诊治进展

北京大学第一医院　　姜毅

新生儿败血症是新生儿期的危重病症, 是造成新生儿期死亡的主要原因之一。发病率约占活产婴儿的0.1%～1%,
占极低体重儿的16.4%，长期住院者可更高达30.0%,病死率为10% ～50%, 存活者有相当一部分发生后遗症, 所以应高度重视。早发败血症（Early-onsetsepsis ，EOS）：发病时间在生后72h内。主要在产前、产程感染，病原菌通过胎盘由孕母感染胎儿,也可是胎膜早破羊水被污染，产程延长时胎盘通透性增加，有利于细菌上行进入宫内，胎儿在宫内或产道吸入污染的羊水或**分泌物后发生吸入性肺炎,再发展成败血症。晚发败血症(Late-onset sepsis，LOS)：发病时间生后72h后。常为院内感染或者或在家庭中获得性感染。　   

file:///C:/DOCUME~1/ADMINI~1/LOCALS~1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif　　　　　　　　　　　早发和晚发败血症的临床特征

file:///C:/DOCUME~1/ADMINI~1/LOCALS~1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif　　　　　　　　　　　早发　　　　　　　　晚发

产时合并症　　　　　　常有　　　　　　　　常无

传播　　　　　　　　　垂直，细菌常来自　
垂直或通过生后环境母亲生殖道

临床表现　　暴发过程，多系统受　起病隐匿，局灶感

　　　　　　累，常合并肺炎　　　染，常合并脑膜炎

file:///C:/DOCUME~1/ADMINI~1/LOCALS~1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif病死率　　　5%～10%

5%

新生儿败血症的危险因素

1.早发败血症：主要危险因素是母有流产史、WBC>1.5×109 、胎膜早破（>18h）、CRP>1.5mg/dl，体温>380C、产前应用抗生素、母绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎、低Apgar评分、胎龄低（足月儿发生率0.6%,
<28W早产儿为16.6%）。此外颅内出血与败血症也有密切关系。

2.晚发败血症：晚发败血症常见于有中心静脉插管的新生儿，BW<1000g的超低出生体重儿, 应用全肠道外营养和机械通气的婴儿。

NICU内由于病人住院时间长，而且均为危重症新生儿，因此院内感染很难避免。有关院内感染的危险因素，巴西曾进行有关的研究，在巴西一个有22张床位的NICU内，将所有分娩时感染和住院后感染都视为院内感染，除非能明确为胎盘传播。结果院内感染率34%，其中68.2%为血流感染。母亲有性病，胎盘早剥，BW<1500g，使用肠道外营养，经皮置管，中心静脉插管，机械通气为***的危险因素。

病因

新生儿败血症的病因国内与国外不同。国内以葡萄球菌感染最多，其次为大肠埃希菌，链球菌很少见。近年随着抗生素的普遍应用条件致病菌逐渐增加，耐药菌株明显增多，有多重耐药趋势。凝固酶阴性葡萄球菌主要见于早产儿, 尤其是长期动静脉置管者；金黄色葡萄球菌主要见于皮肤化脓性感染, 产前或产时感染以大肠埃希菌为主的革兰阴性杆菌较常见。气管插管机械通气患儿以革兰阴性杆菌如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌等多见。所以我国败血症的病原菌在近十几年内发生了变迁。广东敖当等研究了97年～07年共共256例新生儿败血症的病原菌发现，虽然病原菌均以革兰阳性细菌为主，但后5年凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)增加，金葡菌下降，对青霉素、苯唑西林及红霉素有较高的耐药率，多重耐药较明显，耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)及耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)感染增多。湖北省对16所医院的一项研究显示，2000～2004年的新生儿血培养阳性细菌中,革兰阳性菌占93% , 主要的分离菌为凝固酶阴性葡萄球菌(CNS), 其次是肠球菌属、金黄色葡萄球菌
、克雷伯菌属和嗜麦芽寡养单胞菌。

70年代发达国家早发败血症的主要病原为B组链球菌（GBS），病死率为55%，在1992年之后美国儿科学会发表了对产时应用抗生素预防新生儿GBS感染的指南，并在2002年的指南中建议对妊娠35～37周孕妇进行GBS感染的筛查，推荐青霉素作为产时抗生素的一线药物。此后GBS感染导致的EOS大大减少。据美国统计发病率从1996年的2/1000活产婴儿降到2005年的0.36/1000活产婴儿。其他引起EOS 的革兰阳性菌有金黄色葡萄球菌、肠球菌属、肺炎链球菌等。早产儿母亲产前预防性应用抗生素的机会更多，特别是VLBW儿中65%在产前曾经接触过抗生素，随着产时抗生素应用的增加，GBS感染逐渐减少，但同时大肠埃希菌感染增加。特别是有发热症状的新生儿中大肠埃希菌更为多见，其他革兰阴性菌包括克雷伯菌、肠肝菌、沙门氏菌等。

还有一种特殊的细菌感染应该引起重视，这就是阪崎肠肝菌 (Enterobacter Sakazak ii)，
阪崎肠肝菌是人和动物肠道内寄生的一种革兰阴性无芽胞杆菌,属肠杆菌属，一直被称为黄色阴沟杆菌，直到1980年才由Farmer和他的同事更名为阪崎肠杆菌。它是肠道正常菌群中的一种,属条件致病菌，1961年英国的两位医生首次报告了由该菌引起的两例脑膜炎病例,随后许多国家相继报道了新生儿阪崎肠杆菌感染事件。此菌主要通过婴儿配方奶粉传播。　　阪崎肠杆菌可引起各年龄段人群的疾病,但从已报道的病例年龄分布来看,婴幼儿( 1岁以下的儿童)是该菌感染的高危人群,特别是新生儿、早产儿、出生体重偏低、免疫力低下等身体状况较差的婴儿。感染主要引起脑膜炎、脓毒血症、坏死性小肠结肠炎；阪崎肠杆菌引起的脑膜炎有其特点，它常引起脑梗塞、脑脓肿和脑室炎等并发症，并且可引起神经系统后遗症,死亡率高达40～80%。比利时曾经在2001年报道过NICU内阪崎肠杆菌引起NEC爆发，其中有的合并败血症。

关于全身炎症反应综合征

全身炎症反应综合征(Systemic Inflamatory Response Syndrome，SIRS) 是机体对各种严重损伤，包括感染、创伤、烧伤、缺氧和再灌注等引起的全身反应。是机体遭遇到伤害**时, 宿主防御反应不断扩大，超出机体的代偿能力, 导致组织广泛损伤的病理生理学过程。1991年美国胸科医师学会(ACCP) 和危重病医学会(SCCM) 提出此概念。

由感染因素所致的SIRS可称为脓毒症（Sepsis）。而非感染因素如外伤、手术、缺血、窒息等所致的，虽临床表现近似脓毒症，但不应称为脓毒症，而称为SIRS。

1996年荷兰鹿特丹召开的第二届世界儿科危重医学大会上提出儿科SIRS诊断标准（包括新生儿）

	file:///C:/DOCUME~1/ADMINI~1/LOCALS~1/Temp/msohtml1/01/clip_image002.gif

年龄
呼吸频率
心律
体温
白细胞计数和分类

（次/分）
（次/分）
（oC）
（ ×109/L）

file:///C:/DOCUME~1/ADMINI~1/LOCALS~1/Temp/msohtml1/01/clip_image002.gif

>5天      >60       >190        >38或<35.5         >35或<4或杆状核>30%

<1月      >60      >190        >38或<35.5         >20或<4或杆状核>25%

1-12月    >45      >160        >38.5或<36         >15或<4或杆状核>20%

1-2岁     >40       >140      
>39或<36      
>15或<4或杆状核>15%

2-5岁     >35       >130      
>39或<36        
>15或<4或杆状核>15%

5-12岁    >30       >120      
>38.7或<36      
>12或<4或杆状核>10%

12-15岁   >25      >100      
>38.5或<36      
>12或<4或杆状核>10%

>15岁    >20       >90      
>38或<36      
>12或<4或杆状核>10%

file:///C:/DOCUME~1/ADMINI~1/LOCALS~1/Temp/msohtml1/01/clip_image003.gif

在此基础上，若8 h 内需应用10 ml/ kg以上液体进行扩容，才能维持灌注正常；或需应用下列血管活性药物维持灌注正常：多巴胺和多巴酚丁胺[≤10μg/(kg·min)]或肾上腺素0.05μg/(kg·min)]，且持续8h 以上；或灌注正常，但伴3个以上脏器功能不全则诊断为严重SIRS。

若需应用多巴胺和多巴酚丁胺[≥10μg/(kg.min)]或肾上腺素/去甲肾上腺素≥0.05μg/

(kg·min)]才能维持灌注正常且持续8h以上；或血清乳酸2～10mmol/L ，或严重SIRS 伴3个以上脏器功能不全则诊断为SIRS 伴休克。

败血症早期诊断指标

1．降钙素原（procalcitonin,PCT）　PCT是一种降钙素前体, 含116个氨基酸残基的糖蛋白。肝脏中产生,在正常人血浆中检测不到，感染后测定值在1～1000ng/dl之间。其产生过程与急性期蛋白产生过程相似, 其升高与细菌感染相关，全身细菌感染/ 败血症患儿血浆PCT升高，而病毒感染或细菌定殖患儿正常或轻度增高。特异性、敏感性和预测值优于CRP、IL-6 和WBC计数等。注射内毒素后2h血浆即可检测到PCT，6～8h明显升高，12h达峰值,峰值可达正常100倍以上 。而CRP在感染后12h增高，峰值在20～72h。 PCT和CRP分别在2～3d和3～7d后降至正常。全身细菌感染/ 败血症患儿血浆PCT升高早于体温、白细胞计数及CRP 等指标的变化。故被用作全身严重感染或败血症时的一个重要的早期观察指标。败血症休克患儿入院时降钙素显著增高, 与器官衰竭的严重程度和病死率相关, 治疗24 小时后降钙素水平下降提示预后较好。不同时间、不同的临界值，敏感性和特异性不同

２．细胞因子：白介素(IL)和肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子是全身感染的重要炎症介质。 IL-6为细胞**因子、杂合瘤浆细胞瘤生长因子、肝细胞**因子和细胞分化因子, 可对机体感染作出快速反应, 在感染后60 min内释放；IL-1由单核巨噬细胞分泌, 感染时IL-1受体mRNA表达增强, 细胞表面可溶性受体水平上升, 进而促进巨噬细胞向NK细胞转化，
增强NK细胞的细胞毒性。IL-8主要由内皮细胞、单核巨噬细胞、T细胞产生, 对中性粒细胞和淋巴细胞具有趋化作用。TNF由巨噬细胞和活化的细胞产生, 具有抗感染、引起炎症反应及抗肿瘤作用。

3．可溶性细胞间粘附分子-1(sICAM-1)
细胞间粘附分子-1(ICAM-1)存在于血管内皮细胞、成纤维细胞和一些上皮细胞中, 起CD11/CD18粘附受体的作用, 介导白细胞粘附于内皮细胞。sICAM-1主要来源于细胞表面的粘附分子脱落。感染时细胞毒素、细胞因子可上调sICAM-1的表达, 并在炎症早期对白细胞活性的调节起重要作用。

对早期诊断指标的评价

德国一项多中心前瞻性研究，监测IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）、IL-6、CRP在182个VLBW儿生后早期的动态变化，101例完成研究。其中有28个VLBW儿发生败血症。诊断当日：其敏感性分别为93% 、86%和43%，诊断前1d：敏感性为64%、57%、18%;特异性分别为92%、83%、93%。结论：IL-1ra、IL-6可在症状出现前2d做出诊断。比CRP更敏感。(HelmutKüster et al. Lancet 1998; 352: 1271–77)

国外学者对CRP、IL-6、可溶性肿瘤坏死因子受体(p55 和 p75)、可溶性黏附分子(ICAM-1,E-selectin）6种标志物在败血症中的诊断意义进行比较：生后一周内怀疑感染的166个新生儿入选，分为感染（24例）、可疑感染（18例）和非感染3组（124例）。结果感染组上述6项指标都高，可疑感染组CRP，IL-6，ICAM-1和E-selectin高于非感染组。结论：CRP加上IL-6对败血症有预测作用。敏感性85%，特异性为62%。（HenrikDøllnera et al. Journal of Clinical Epidemiology.2001, 54 1251–1257）

土耳其的一项研究中比较PCT、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α在诊断新生儿败血症和判断预后的意义：败血症组在治疗前上述标志物都明显高于正常新生儿，治疗后3d、7d治愈的17例PCT、IL-6、TNF-α进行性降低，而死亡的9例则进行性增高。PCT临界值≥0.34ng/ml，敏感性100%，特异性96.5%、阳性预测值96.2%，阴性预测值100%，对细菌性败血症的诊断效率为98.5%。TNF-α临界值≥7.5pg/ml,其敏感性100%，特异性96.6%、阳性预测值96.2%、阴性预测值96.5%,诊断效率为98.5%。而CRP、IL-6、IL-8的上述各指标都较低。（KocabasE et al. Turk J Pediatr. 2007,49:7-20）

4．有核红细胞在早发败血症诊断意义：早产儿68例，早发败血症组有核红包细胞数（NRBC）明显增加， NRBC与脐血IL-6水平密切相关，而与酸碱度、EPO、皮质醇水平无关，认为其释放与宫内炎症有关。（AntonetteT et al. Am J Obstet Gynecol 2008；198：426.e1-426.e9）

5．α-间抑制蛋白（Inter-Alpha Inhibitor Proteins）：IaIp结构上与丝氨酸蛋白酶抑制剂家族相关，主要在肝脏合成。在抗炎和感染调节中起重要作用，在成人其血浆水平与败血症的死亡率成反比。此指标与胎龄和日龄无关，在新生儿败血症时明显降低，在抗生素治疗4～12h后逐渐增高。血培养阳性和阴性新生儿IaIp水平：血培养阳性的败血症组(121±71 mg/L;95% CI 100–143, n＝ 45) 血培养阴性组 (322±91 mg/L,95% CI; 314–330, n＝528, p<0.0001，当临界值定为177mg/L时，其敏感性为89.5%，特异性为99%，阳性预测值95%，阴性预测值98%。 （HalaChaaban et al,J Pediatr 2009;154:620-2）

）

院内感染的有关因素及预防

１．抗生素：万古霉素在广泛用于治疗凝固酶阴性的葡萄球菌的同时也使G-杆菌感染增加，并出现万古耐药的肠球菌。因此应严格掌握用药指征。在血培养结果出来之前经验性的应用抗生素的时间不应超过48h。此外还要改善血培养的方法达到自动快速的目的。

　２．留置导管：是凝固酶阴性葡萄球菌感染的重要因素，严格的操作和熟练的队伍。仅戴口罩和小消毒巾与大范围无菌（帽子、口罩、手套、隔离衣、大消毒巾）比较感染增加6.3倍。而训练有素的人员操作可以减少28%的感染。

　３．皮肤护理：婴儿润肤膏对院内感染的作用有争议。

败血症的治疗问题

１．在我国新生儿败血症病原菌以葡萄球菌占第一位，其中以凝固酶阴性的葡萄球菌（CNS）为主。CNS对青霉素、氨苄西林、苯唑西林、红霉素等普遍耐药, 头孢曲松、头孢唑林的耐药率有增高的趋势,对万古霉素高度敏感,但已有耐万古的肠球菌检出。G-菌对亚氨培南、氨曲南高度敏感,对头孢他定、头孢曲松等三代头孢菌素及哌拉西林/舒巴坦等复合剂型较敏感,对氨苄西林普遍耐药。氨基糖甙类、喹诺酮类抗生素对常见致病菌的敏感性较高,但明显的毒副作用制约了其在新生儿的应用

２．头孢曲松与钙相互作用问题　由于有头孢曲松（罗氏芬）与钙合用导致新生儿死亡的报告，美国食品与药品管理委员会和罗氏公司给出的指南建议头孢曲松不要与静脉钙剂如林格氏液、含钙的静脉营养液同时应用，因为两药合用即使在不同时间、不同静脉通道也可以致死。因此在48h内罗氏芬不能与钙在同一通路或者不同通路、不同部位输注。但是静脉头孢曲松与口服钙剂、肌肉注射头孢曲松与静脉钙剂和口服钙剂都没有相互作用的报道。

3．立思丁--注射用夫西地酸钠

主治由葡萄球菌引起的各种感染。有极好的组织渗透能力，在机体内分布广泛,在血管分布较少的组织中也同样具有高浓度．已知在脓液，痰液、软组织、心脏、骨组织、滑液、死骨片、烧伤痂、脑脓肿和眼内，立思丁的浓度均超过其对葡萄球菌的最小抑菌浓度(0.03~0.16微克/毫升)。不良反应主要有导致血栓性静脉炎和静脉痉挛。可逆性转氨酶增高和可逆性黄疸，过敏反应的报道十分罕见。

4．斯沃（利奈唑胺）　适应症为耐万古霉素的屎肠球菌感染及金黄色葡萄球菌（耐或不耐甲氧西林）、肺炎链球菌（耐药）、化脓链球菌、无乳链球菌引起的院内获得性肺炎、复杂性皮肤和软组织感染、败血症等。用法：儿童（出生～11岁）10mg q8h（<7d新生儿 q12h

）IV或口服，成人或12岁以上 400～600mg q12h。推荐最长使用时间28d。不良反应：发热、腹泻、呕吐、头疼、皮疹、贫血等。

新生儿败血症的免疫治疗

1．IVIG：80年代后IVIG广泛用于临床预防和治疗早产儿败血症，过去有大量的关于其有效性的文章发表。Baker等在1992年发表的文章中报告了多中心研究的结果，在588个BW在500～1750g早产儿中周期性接受IVIG 治疗，证实此药可以有效的减少院内感染的和NEC发生。但是2年后Fanaroff等发表了美国新生儿协作网的研究结果，对2416个早产儿（501～1500g）进行IVIG和安慰剂的随机双盲对照试验，结论是IVIG不能减少院内感染的发生率。故IVIG对于抗感染的益处不能确定。由于IVIG对败血症的疗效没有肯定的结论，而凝固酶阴性葡萄球菌是LOS的主要病原，因此从葡萄球菌抗体滴定度高的供体血中提取了免疫球蛋（INH-A21）用于LOS的预防和治疗。Bloom 等对此药进行了的三期临床观察，进行了多中心、随机双盲对照研究。1983例BW500～1250g早产儿作为研究对象。分别给予INH-A21750mg/kg或安慰剂，结论给药组发生金葡败血症和念珠菌感染的机会减少，死亡率降低，但是没有统计学差异。（BloomB,et al.Pediatr Infect Dis J 2005;24:858-66

）

2．蛋白C(protein C)　新生儿败血症常有凝血功能障碍,导致多器官功能衰竭，活性蛋白C

（activated protein C）可在此过程中抑制凝血酶产生而改善微循环。波兰学者报告了1例足月新生儿败血症伴多器官功能衰竭，用活性蛋白C作为辅助治疗，6h后所有凝血指标恢复正常，共用药4d，病人最终康复。（Rawicz M，et al. Med Sci Monit. 2002 Nov;8(11):CS90-4）De Carolis MP等认为活性蛋白C虽然可以降低严重败血症病人的死亡率但是有出血的副作用，因此对有出血倾向的病人如早产儿建议未激活蛋白C（inactivatedform of protein C）治疗。他们报告了1例28d严重败血症的早产儿经过96h未激活蛋白C治疗取得良好效果。　　故推荐蛋白C可用于重度新生儿败血症的辅助治疗（DeCarolis MP et al.Turk J Pediatr. 2008 Jul-Aug;50(4):405-8. ）

3．口服乳铁传递蛋白（lactoferrin）　最新研究报道了口服乳铁传递蛋白治疗新生儿败血症和NEC，此药作为抗生素辅助用药可以促进宿主防御和调节炎症反应（Mohan Pet al. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jan 21;(1):CD007138 ）。

４．集落**因子（GSF）　严重感染的新生儿迅速消耗掉有限的骨髓储存池内骨髓GSF(BM-CSF)，出现粒细胞减少，BM-CSF可升高中性粒细胞的绝对值,并可增强新生儿中性粒细胞的趋化作用、吞噬作用和呼吸暴发反应。当胎龄小于32周的新生儿出现中性粒细胞减少(<1.7×109/L )或有生后中性粒细胞减少的风险时，预防性给予粒细胞-巨噬细胞集落**因子(GM-CSF)可预防感染。一项对已经发生中性粒细胞减少的新生儿给予粒细胞集落**因子(G-CSF)短期治疗的研究，也支持上述结果。

5．益生菌　早产儿经常接受抗生素治疗，易造成肠道菌群失调，增加败血症和NEC的危险；此外早产儿也容易发生喂养不耐受，而益生菌通过改善肠道对喂养的耐受性而改善营养状况,并减少对静脉营养的需要；还可抑制肠道内病原菌的生长，增加肠道黏膜对细菌及其产物的屏障作用，上调保护性免疫作用。益生菌可能降低败血症发生率、抗生素的使用和NEC发生率。但对此结论国外学者仍仍有有争议。

5.益生菌
早产儿经常接受抗生素治疗，易造成肠道菌群失调，增加败血症和NEC的危险；此外早产儿也容易发生喂养不耐受，而益生菌通过改善肠道对喂养的耐受性而改善营养状况,并减少对静脉营养的需要;还可抑制肠道内病原菌的生长,增加肠道黏膜对细菌及其产物的屏障作用,上调保护性免疫作用。益生菌可能降低败血症发生率、抗生素的使用和NEC发生率。但对此仍存在争议。

t****n

学习啦，谢谢分享！建议做成附件供下载啊！