EGFR TKI获得性耐药处理研究进展

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EGFR TKI获得性耐药处理研究进展
作者：同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科  高广辉  周彩存

       随着对肺癌认识的不断深入，不同的治疗方案对晚期非小细胞肺癌患者的生存时间有着显著影响。晚期非小细胞肺癌患者通过单纯的最佳支持治疗，预期生存时间仅为2～5个月；接受以铂类为基础的双药化疗后，生存时间可延长至8～10个月。随着靶向治疗药物出现，患者生存时间得到进一步改善，对于有表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( EGFR-TKI)敏感性突变的患者，多项研究均证实其生存期超过24个月。本文就EGFR TKI获得性耐药处理研究进展做一阐述。

EGFR TKI获得性耐药处理策略


       对于未经治疗的存在EGFR-TKI敏感性突变的晚期非小细胞肺癌患者，其接受EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治疗后无进展生存时间(PFS)显著长于接受以铂类为基础的双药化疗（PFS: 吉非替尼8.4～10.8个月，  厄洛替尼9.7～14.1个月，化疗  4.6～6.7个月）。但是，接受EGFR-TKI治疗的患者最终 都会产生获得性耐药。对于  耐药后的处理，通常有以下 几种方法：



个体化制定干预方案

既往接受EGFR-TKI患者的治疗

       目前对EGFR-TKI的耐药机制已经有了一定的了解。其中T790M突变占49%，MET扩增占5%，PI3KCA突变占5%，非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌占14%，原因不明占30%。

       EGFR-TKI -线治疗是否影响二线化疗疗效？日本NEl()()2研究表明，对于一线使用EGFR-TKI耐药的患者，二线改用化疗并不影响化疗的有效性：一线PC方案（紫杉醇联合卡铂）有效率为30.7%，二线PC方案有效率为28.8%。

       2011年美国**综合癌症网络( NCCN)指南推荐一线使用EGFR-TKI耐药的患者，二线可改用含铂双药化疗。

耐药机制明确患者的治疗


       阿法替尼( Afatinib．BIBW2992)  是一种第二代的不可逆性EGFR-TKI，主要针对一线使用ECJFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治疗后疾病进展，出现T790M突变的获得性耐药患者。

       LUX-LUNG 1研究证实，接受阿法替尼治疗患者的PFS明显长于接受安慰剂治疗者（3.3个月与1.1个月）。接受阿法替尼治疗患者的总生存( OS)达到12个月，疾病控制率( DCR)达63.7%，有效率(OR)为7.6%，对于EGFR突变阳性患者，PFS明显长于EGFR突变阴性患者（4.2个月与2.8个月）。

       一项针对既往接受吉非替尼或厄洛替尼治疗后出现获得性耐药（特别是T790M突变）的患者，接受阿法替尼联合西妥昔单抗( Cetuximab)治疗的患者中40%获得部分缓解( PR)。

       ARQ197  是一种针对c-MET扩增的小分子化合物。ARQ197-209试验是针对既往至少接受过一种化疗方案后疾病进展且未接受过EGFR-TKI靶向治疗的非小细胞肺癌研究，该研究发现ARQ197联合厄洛替尼治疗较厄洛替尼单药的PFS延长（16.7周与9 7周），同时OS延长（36.6周与29.4周）。单用厄洛替尼治疗患者中有34例病情进展后接受ARQ197联合厄洛替尼治疗，其中23例可评价疗效，8.7%获得PR，39 .1%疾病稳定。

       MetMAb  是一种针对Met扩增的单克隆抗体，一项Ⅱ期临床试验旨在比较MetMAb联合厄洛替尼和厄洛替尼单药二线或三线治疗非小细胞肺癌。该研究发现在Met表达阳性的患者中，MetMAb联合厄洛替尼的PFS明显长于厄洛替尼单药（2.9个月与1.5个月），同时OS明显延长（12.6个月与3.8个月）。而在Met表达阴性患者中，MetMAb联合厄洛替尼的PFS（1.4个月与2.7个月）和OS（5.3个月与8.1个月）均短于厄洛替尼单药。

疾病进展患者的治疗  

       厄洛替尼  产生获得性耐药后通常表现为以下形式：单一病灶的进展，多个小病灶的缓慢进展以及多个病灶的迅速进展。针对出现获得性耐药后的治疗，2()12年NCCN指南不推荐继续使用原有药物，但对于既往接受厄洛替尼治疗有效且存在EGFR基因敏感性突变的患者，可重新考虑使用厄洛替尼治疗。


       重新使用EGFR-TKI  获得性耐药的患者在停用EGFR-TKJ -段时间后，再重新使用ECJFR-TKI仍有一定效果。Riely等报道在出现获得性耐药后，ECJFR-TKI停用3周后重新接受EGFR-TIq治疗3周，一些患者仍可取得好的效果。Heon等发现，24例获得性耐药的患者，重新接受吉非替尼或厄洛替尼治疗，缓解率为4%，SD率为63%,且相比较未重新接受吉非替尼或厄洛替尼治疗患者的PFS明显延长（4.4个月与1.9个月）。  

       联合全身化疗  获得性耐药后EGFR-TKI联合全身化疗也是一个可选择的方案。Goldberg等研究发现，对于获得性耐药后接受厄洛替尼联合化疗，其有效率明显高于单纯化疗组（410A与180A）。Hata等回顾性分析了73例获得性耐药的患者，56例，重新接受EGFR-TKI治疗的中位OS为22.6个月，而17例未接受EGFR-TKI治疗的中位os为10.4个月( P=O．0085)。
   
       联合脑部放疗  已知除了脑转移外，其他颅外转移通常是疾病本身自然发展的结果。研究发现针对这部分出现脑转移的获得性耐药患者，联合脑部放疗可取得比较好的效果，但这一人群需要严格界定，不适用于出现其他部位转移者。
   
       参加临床研究  对于那些获得性耐药的患者，参加临床研究亦是一个很好的选择。

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