测量中央角膜厚度在青光眼诊治中的意义

日*

张顺华  赵家良
【摘要】  眼压测量值是诊治青光眼的基本数据。近年来的研究结果表明Goldmann压平眼压计等多种眼压计的测量值与中央角膜厚度（CCT）相关。由于人群中CCT个体差异明显，因此测量CCT对于了解患者实际眼压水平具有重要意义。此外，最新研究结果显示薄角膜是高眼压症发展成为原发性开角型青光眼的***危险因素，但薄角膜是否为发生青光眼的危险因素之一尚在争论中。有学者提出CCT的测量应当成为诊治青光眼的常规检查方法之一

青光眼是一类以眼压升高超过视神经承受能力而发生特征性视神经病变为基本特征的疾病。因此，眼压测量在青光眼的筛查、诊断、治疗及预后判断中具有重要意义。20世纪50年代以来，Goldmann压平眼压计作为眼压测量的金标准广泛应用于临床。1975年Ehlers[1]的研究结果证明GAT测量值与中央角膜厚度（central corneal thickness，CCT）相关。自此CCT测量在青光眼诊治中的作用逐渐引起重视。近年来大量研究结果表明CCT的个体差异很大，CCT对GAT测量值有不可忽视的影响。此外GAT之外的多种眼压计的测量值均与CCT相关。这意味着在不了解CCT的情况下，临床工作中所获得的眼压值常不是患者的真实眼压。这一事实从根本上修正了以往对青光眼的一些认识，如对青光眼的诊断、分类及治疗方案的制定，对药物或手术降眼压效果的判定及对患者预后情况的评估产生一定的影响。进一步的研究结果还证实，薄角膜并非仅通过影响眼压测量值而影响青光眼的诊治，薄角膜本身是高眼压症发展为原发性开角型青光眼（primary open angle glaucoma，POAG)的重要的***危险因素。由于薄角膜患者可能具有眼球结构的异常，他们可能更易发生青光眼性视神经损伤。综合分析上述因素，可以认为CCT的测量对青光眼的诊治具有重要意义。因此，较多研究者将CCT测量作为青光眼的常规检查方法之一。现就有关CCT在青光眼诊治中的作用和意义的相关研究文献进行综述，以与同道交流。
一、CCT的个体和群体差异
1.CCT的个体差异：Glodmann设计GAT之初假定CCT恒定为500μm，得出在角膜上压平直径3.06mm的圆型平面时所用0.1g力对应1mmHg的眼压[2]。这一假定尚未考虑到人群中CCT的个体差异。1975年Ehlers提出CCT每变化100μm，Goldmann压平眼压计可高估或低估眼压7mmHg。近年来的研究结果显示，人群中CCT的个体差异明显，超出Goldmann设计压平眼压计之初对个体差异的估计。北京市眼科研究所对3100名45岁以上的人群进行眼压测定，显示CCT的测量值为429～688 mm，平均（556.2±33.1）mm[3]。目前文献报道正常人最厚的CCT为900mm，接近常人的两倍，Goldmann压平眼压计的测量值为35mmHg，而直接测量法测得的实际眼压为11mmHg[4]。虽然普通人群中明显偏离正常CCT的个体较少，但是在角膜屈光手术广泛开展以来，相当多曾接受手术治疗者的角膜明显变薄，其厚度仅达正常角膜厚度的2/3，甚至只有1/2。因此，CCT已经成为临床工作者不容忽视的重要参数。
2.CCT的种族差异：有研究结果显示不同种族的CCT有差异。多项研究结果证实，非洲裔美国人的角膜明显薄于高加索裔美国人[5-6]。对于亚裔、西班牙裔、蒙古人之间CCT是否存在差异尚有争论。Shimmyo等[7]对屈光手术中心手术患者的原始角膜数据进行分析，发现白种人、亚裔和西班牙裔患者角膜厚度无差别，然而洛杉矶Latinos的眼病研究结果显示，西班牙裔角膜厚度介于白种人和亚裔人之间[8]。高眼压治疗研究(ocular hypertension treatment study，OHTS)组的研究数据显示，蒙古人的平均CCT为（495±32）µm ，薄于高加索人[6]。
3.不同类型青光眼患者CCT的差异：1990年至今，已经有许多关于不同类型青光眼患者CCT的研究报告，其结果综合于表1中。

表1  1990至2007年Pubmed所检索到的文献中记载的不同类型青光眼患者的中央角膜厚度
                                         中央角膜厚度（µm）                                
研究者    正常人眼   高眼压症眼   原发性开角型    正常眼压性或     假性晶状体囊   
                                       青光眼      低眼压性青光眼    剥脱综合征眼
Rüfer等[9]a          606                600          577ce          603
刘杏等[10]b            524     573cd       531          507ce
Yagci等[11]         535     596cd       540                         526
吴玲玲等[12]        552     582cd       550          548
Thomas等[13]    537     574cd      534
Velten等[14]   566     586cd       555           558
Bechmann等[15]b  530    593cd       512ce         482ce          493ce        
Copt等[16]      552     583cd      543           521ce        
Herndon等[17]   561     606cd      554
注： a示采用OrbscanⅡ眼前节分析仪；b示采用相干光断层扫描仪；其余研究均采用超声检测；c示差异有统计学意义，d示测量值显著升高，e示测量值显著降低；表内空项示无检测数据
表1数据显示高眼压症患者平均CCT显著高于正常人及其他类型青光眼患者。OHTS组的研究报告显示25%的OHT患者CCT超过600μm[5]。波兰Nizankowska等[18]对4853人进行青光眼筛查，结果显示在1.9%被确诊为高眼压症的患者中有61%的患者CCT超过588μm。根据CCT对眼压进行校正后，Yagci等[11]和Thomas等[13]的研究中分别有33%和39%的OHT患者其校正后眼压在正常范围，即低于21mmHg。
上述研究结果显示正常眼压行青光眼（normal tension glaucoma，NTG）和POAG患者的CCT与正常对照组的差异无统计学意义。而刘杏等[10]和Bechmann等[15]的研究结果表明，NTG和POAG患者的CCT比正常对照者明显变薄，值得注意的是两项研究中使用OCT测量CCT，而非超声测量法。
对假性晶状体囊膜剥脱综合征患者CCT的研究资料较少，而且有的研究样本量较小，结果不一致。Rufer等[9]、Yagci等[11]、Hepsen等[19]认为假性晶状体囊膜剥脱综合征患者CCT与正常对照者的差异无统计学意义，而Bechmann等[16]和Inoue[20]则发现无论是否有青光眼表现，假性晶状体囊膜剥脱综合征患者的角膜均比年龄匹配的对照者角膜薄。
二、眼压测量值与CCT之间的关系
    1.不同类型眼压计测量值受CCT影响的程度：有关此方面的研究基本采用如下两种研究方法。(1)对大量受检者在测量CCT同时使用不同眼压计测量眼压，从而分析眼压计测量值与CCT之间的变化规律。大量研究结果表明Goldmann压平眼压计、笔式眼压计（Tono-Pen XL）、眼血流描记眼压计、非接触式眼压计的测量值均受CCT的影响，其中Goldmann压平眼压计受CCT的影响较小，非接触式眼压计受CCT死亡影响最大。依据Tonnu的研究结果，CCT每变化10μm，眼压计按上述顺序排列读数分别偏差0.28、0.31、0.38及0.46mmHg[21]。动态轮廓眼压计和压眼闪光眼压计受CCT影响极小或不随CCT的变化而改变[22]。（2）对施行准分子激光角膜切削术的患者在术前和术后测量眼压，发现患者角膜经不同程度削薄之后，同一患者的Goldmann压平眼压计和非接触式眼压计的测量值均明显下降，动态轮廓眼压计和压眼闪光眼压计的术前、后测量值无明显变化，所以动态轮廓眼压计和压眼闪光眼压计适用于准分子激光角膜切削术患者的眼压监测[23-24]。有研究者使用类似方法进行动物试验，以验证Goldmann压平眼压计测量值与CCT的关系，每只动物一只眼行准分子激光角膜切削术，另一只眼作为对照，结果显示术前及术后Goldmann压平眼压计测量值与CCT显著相关[25]。
   2.Goldmann压平眼压计的测量结果与CCT的关系：由于Goldmann压平眼压计测量结果一直被视为测量眼压的金标准，CCT与眼压之间关系的研究也大部分基于Goldmann压平眼压计测量结果。Doughty和Zaman[26]于2000年对133例青光眼患者的CCT与眼压数据进行相关分析，发现CCT变化10%，眼压变化（3.4±0.9）mmHg。当CCT与标准数值相差10μm时，Goldmann压平眼压计测量值与实际眼压相差值为0.20～0.71mmHg不等。Kniestedt等[22]的研究数据显示CCT对Goldmann压平眼压计测量值的影响波动范围为0.11～0.71mmHg/10μm。两位研究者的结论比较相似。
有人通过CCT与Goldmann压平眼压计测量值之间的关系研究，提出CCT-眼压校正公式，希望能够依据CCT与Goldmann压平眼压计测量值估算真实的眼压。在多种公式中最为常用的是Elhers和Orssengo-Pye公式。Orssengo-Pye公式具体表述为：眼压T＝眼压G/｛ (42.4×CCT2/[104×A(μ)(CC×103-CCT/2)]+[3.97×(CC×103-CCT/2) ×CCT]/A(μ)×108 ｝，其中眼压为真实眼压，眼压G为Goldmann压平眼压计测量值，CC为角膜曲率（mm），当CCT=450～600μm，A(μ)=0.326～0.342。这一公式适用于未进行角膜屈光手术的患眼，对于进行过角膜屈光手术的患眼其有效性尚需进一步研究[27]。
这些校正公式临床应用的价值尚存争议，目前尚无公认的校正公式能够根据CCT获得准确的眼压值。因为有些研究结果表明CCT与Goldmann压平眼压计测量值之间具有线性关系，但也有相当多研究者认为Goldmann压平眼压计测量结果还可能受到角膜曲率、球壁硬度等多种因素影响，CCT与Goldmann压平眼压计测量结果之间的关系非常复杂，很可能是非线性关系。
最有价值的研究是通过连通器直接测量前房内压力，以计算Goldmann压平眼压计测量值与实际眼压的差别，并进一步分析这一眼压差值与CCT的关系。Kohlhaas等[28]采用这种方法对125例计划施行白内障手术的患者进行眼压测量，发现已CCT为550μm为基准点，CCT每高于或低于这一数值10μm，Goldmann压平眼压计测量读数被高估或者低估0.4mmHg。这一研究样本量较大，具有较强说服力，但是由于研究对象为拟行白内障手术的患眼，其结果在人群中的推广受到了一定的影响。
    三、CCT对青光眼筛查、诊断和治疗的意义
目前关于CCT对青光眼诊断和治疗的意义有两种观点。
1.CCT影响Goldmann压平眼压计测量结果：由于CCT对Goldmann压平眼压计测量结果有影响，所以对目前仍然基于Goldmann压平眼压计测量结果进行青光眼诊治者造成了困难。
由于正常人CCT的个体差异明显，而有角膜病史和施行过角膜屈光手术的患者其CCT变化更加明显，所以在不了解CCT的情况下，眼压测量在青光眼筛查中的意义有所降低，而直接眼底镜检查视**的重要性上升。因为不同种族的CCT不同，所以通过眼压测量来筛查青光眼时，角膜较薄种族的眼压常被低估，筛查青光眼的阳性率要低于角膜厚的种族。这种说法有可能解释以往将眼压作为青光眼筛查主要指标的研究中美国黑人阳性率低的现象。
CCT与Goldmann压平眼压计测量值存在关联，使真实眼压被低估或者高估，如果按照CCT校正后的眼压值来诊断青光眼，相当一部分患者的诊断可能会发生改变。研究者主要将目光集中在高眼压症上，因为研究结果表明高眼压征患者CCT较正常人明显增厚。综合多项研究结果，按照Ehlers公式进行眼压校正后，33%～50%高眼压症患者校正后眼压值低于21mmHg。这表明，临床上相当一部分高眼压症患者实际眼压并不高，而是因为其CCT值高而导致Goldmann压平眼压计测量值偏高。因此对仅有Goldmann压平眼压计测量值升高，但无其他青光眼性损害的患者，测量CCT具有重要意义，可以排除那些因为CCT值偏高造成的假性高眼压症者，以免其接受不必要的治疗[29-31]。对于CCT在高眼压症和POAG诊断中的意义尚有不同看法，Wasilewicz等 [32]对39例诊断为高眼压症的患者进行CCT测量，发现35%的患者眼压被低估，其中14%的患者经校正后的眼压高于21mmHg，这表明一部分高眼压症患者的实际眼压并不正常。Wasilewicz等 [32]认为对于高眼压症患者应该常规测量CCT，这样才能使高眼压症的诊断更为严谨。
CCT对Goldmann压平眼压计测量值的影响将对医师制订青光眼治疗方案产生多大影响是一个令人关注的问题。Shih CY等[33]对连续就诊的188例青光眼患者进行研究，分别测量其CCT，同时采用Goldmann压平眼压计测量，并根据公式对眼压进行校正。其采用的线性校正公式为：校正眼压=Goldmann压平眼压计测量值-（CCT-545）/50×2.5,表示以545µm作为标准的CCT，CCT每变化50µm，校正眼压值变化2.5mmHg。研究规定校正眼压值与Goldmann压平眼压计测量值相差1.5mmHg以上具有意义。结果显示55.9%的患者校正后眼压值与Goldmann压平眼压计测量值相差在1.5mmHg以上，其中20.2%的患者相差3.0mmHg以上，根据校正眼压值，8.5%的患者需要增加或者停止青光眼用药，2.1%的患者需要改变激光治疗方案，3.2%的患者需要改变青光眼手术治疗方案。此外，如果相差2.5mmHg/50µm这一参数减小至2.0mmHg/50µm或者增加到3.0mmHg/50µm，则会有43.6%和63.3%的患者校正眼压值与Goldmann压平眼压计测量值相差大于1.5mmHg。这一研究结果证实CCT测量对于医师制订青光眼治疗方案具有重要影响。青光眼早期表现研究（Early Manifest Glaucoma Trial，EMGT）研究结果表明眼压每变化1mmHg，青光眼性损伤进展的风险增加10% 。Baltimore Eye Survey研究结果表明，眼压下降3mmHg，发生青光眼的风险降低50%。上述研究结果表明，Goldmann压平眼压计测量值与真实眼压值间的差异对医师判断青光眼患者的视功能损害程度和进展有显著影响。因此，重视CCT对Goldmann压平眼压计测量值的影响，有助于医师制订更加适合于患者病情的治疗方案。
在青光眼的治疗和随诊过程中，CCT仍然是一个有用的参数。高眼压症的后续研究中给患者使用局部降眼压药物，观察眼压降低程度与CCT之间的关系，发现薄角膜患者用药后眼压下降较厚角膜患者明显[34]，这有助于医师估计患者的治疗效果。Nicolela等[35]的研究结果表明小梁切除术后患者应测量CCT，以作为设置合适目标眼压的依据。在术后低眼压的患者中角膜薄的患者不易发生低眼压性黄斑水肿，这可能与此类患者的实际眼压高于测量值有关。
2．薄角膜本身是青光眼发生、发展的***危险因素：关于薄角膜是否为青光眼发生、发展的危险因素的研究集中在两个方面，即薄角膜是否为高眼压症发展为POAG的危险因素以及薄角膜是否为青光眼发生、发展的危险因素，目前前者得到了较为肯定的结论，而后者尚需进一步的研究结果证实。（1）薄角膜是高眼压症发展为POAG的危险因素：有研究者对1636例高眼压症患者进行CCT、视野及神经纤维层检查和随访，发现薄角膜、年龄、眼压、垂直方向杯盘比值、视野缺损方差值是高眼压症发展为POAG的危险因素，其中薄角膜是上述五项之中最危险的因素，CCT值低于555 µm的患者发展为POAG的风险是CCT值大于588µm患者的3倍[29-30]。关于高眼压症是否需要药物干预，研究者认为高眼压症患者如果CCT低于555µm、年龄大于60岁、杯盘比值大于0.5、Goldmann压平眼压计测量值高于26mmHg，且种族为美国黑人者，则发展为POAG的相对危险度高达50%，因而应该给予治疗，而高眼压症患者如果年龄低于40岁的美国白人，且CCT大于588µm、Goldmann压平眼压计测量值低于23.75mmHg、杯盘比值小于0.3时，则仅有1%的机会可能发展为POAG。对于大多数处于“中间地带”的高眼压症患者，眼科医师应该在综合多种危险因素后，制定个性化的治疗方案。高眼压症患者的CCT与视野和神经纤维层厚度的关系也受到了关注。Henderson等[36]分析高眼压症患者和正常人的CCT与视网膜神经纤维层厚度的关系，发现高眼压症组的薄角膜患者神经纤维层损伤较重，而厚角膜患者神经纤维层情况与正常对照组无差别。在多因素的分析研究中，仅有年龄和CCT值与视网膜神经纤维层厚度有显著关联，因此认为具有薄角膜的高眼压症患者视网膜神经纤维层显著变薄，而视网膜神经纤维层变薄与发生视野缺损有显著相关性。（2）薄角膜是青光眼发生、发展的危险因素：目前尚无明确证据表明薄角膜是青光眼发生的危险因素。Dueker等[37]分析五项大规模的以人群为基础的研究结果，发现其中3项研究数据表明CCT与青光眼发生无关联，1项研究结果显示有弱相关性，仅有1项研究支持两者之间有关联。因此CCT在筛查青光眼中的价值受到质疑。薄角膜是否为青光眼进展的危险因素仍存在争论。有研究结果表明将眼压控制在较低水平的原发性闭角型青光眼患者中角膜薄者较角膜厚者出现视野缺损的风险大[38]。但是Chauhan等[39]则认为对于已确诊的青光眼患者而言，CCT不是一个评价风险的有效指标，他对54例POAG（101只眼）患者进行前瞻性研究，结果表明CCT与视野缺损及杯盘比值间无关联。Papadia等[40]和Shah等[41]的研究结果也证实POAG患者中角膜薄者的视野受损程度重，但在随诊中，角膜薄者与角膜厚者的视野进展无明显差别，这可能与较低的CCT值导致眼压值低估，从而造成诊断延迟及治疗不充分相关。Dueker等[36]对大量相关文献进行分析后，认为CCT作为青光眼进展的危险因素目前证据不足。有学者提出一种可能，即角膜薄的患者由于发现时病变较重因而得到了更为积极的降眼压治疗，积极治疗掩盖了角膜薄的患者疾病更易进展的趋势。但早期青光眼研究结果不支持上述推测，此研究中约半数患者未予治疗，而另半数患者无论病变为何种程度均给予降眼压治疗，结果两组间均未发现薄角膜与青光眼进展存在相关性。
此外，也有研究者探讨薄角膜与发生青光眼的解剖因素。Albekioni等[42]的研究结果显示角膜较薄者通常巩膜也较薄，巩膜薄可能导致眼球顺应性增加，因而更容易发生与眼压相关的视神经损伤。Pakravan等[43]的研究结果也表明CCT与视**的视杯面积呈负相关，可能由于厚角膜的患者视**较小，但视杯强度大；薄角膜的患者其视杯较大，但容易变形。（3）CCT影响真实眼压测定值与CCT本身作为危险因素之间的关系：CCT对青光眼诊治的影响主要源于CCT对眼压的影响，还是薄角膜本身的原因，尚存在争议。大多数学者认为在诊治青光眼时要综合考虑CCT在这两方面的影响。Sullivan-Mee等[44]通过研究CCT、校正后眼压值与青光眼性视野缺损之间的关系，发现校正后眼压值与视野缺损无明显关联，从而认为CCT值是评估青光眼视野缺损的***危险因素，所以对于所有疑诊为青光眼的患者应该常规测量CCT。Sullivan-Mee等[44]明确指出在CCT和校正后眼压值这两个参数中，CCT测量具有更加重要的意义。
四、结语
CCT与青光眼的相关研究对眼科临床工作有实际的指导意义：（1）CCT有个体差异，每位眼科医师都应该意识到Goldmann压平眼压计测量值可能不是患者的真实眼压； (2)多种眼压计测量值受到CCT不同程度的影响，对于CCT明显偏离正常范围以及进行过角膜屈光手术的患者应使用不受CCT影响的眼压计进行测量；（3）有眼压升高但是缺乏其他青光眼证据的患者必须测量CCT，以排除角膜增厚导致的“假性高眼压”；（4）获得CCT和Goldmann压平眼压计测量值后可以根据Orssengo-Pye公式对实际眼压进行大致估算；（5）CCT是高眼压症患者发展为POAG的***危险因素，角膜薄的高眼压症患者应该给予更积极的治疗；（6）目前尚不能确定CCT是已确诊的青光眼患者病情进一步发展的***危险因素，因此CCT对诊断的作用大于随诊的意义；（7）CCT和眼压两个***危险因素中，眼压仍是第一位的。
由于大量研究结果证实CCT的测量对于青光眼的诊治有重要意义，很多学者提出CCT的测量应该成为青光眼诊断的常规检查方法。但是在CCT与青光眼关系的研究中还有一些问题尚未解决，其中包括目前缺乏公认的CCT-眼压校正公式，薄角膜与青光眼进展的相关性尚缺少具有说服力的证据。今后需要进一步开展CCT在青光眼诊治中的研究，以便为青光眼患者制定更加合理的治疗方案。

柳****0

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