胎儿窘迫的病因及机制

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胎儿窘迫(fetal stress)是胎儿在宫内缺氧及酸中毒引起的一系列病理状态及综合症状,危及胎儿健康和生命,与孕妇、胎儿、胎盘、脐带、麻醉等多种因素有关。胎儿本身可以通过多种调节保护自己免于窒息,如:①通过心血管调节,脑循环自身调节,血流再分布至重要器官,包括心、脑、肾上腺;②减少总氧消耗,表现为胎动减弱或消失,③胎儿呼吸伴运动消失等;胎儿血红蛋白在酸性环境中增加释放氧;④某些器官(尤其是非重要器官)利用无氧代谢作为能量等。胎儿的充分氧合对于胎儿的内环境、生长发育和多系统功能及新生儿存活非常重要。
1. 母亲、胎儿及新生儿的氧合
  胎儿氧供来自母体血液,必需通过子宫胎盘循环,经绒毛上皮进行气体交换,而达到胎儿的循环,在经胎儿本身的循环将氧气送到胎儿各部。
  多种因素影响胎儿氧合,最重要的是子宫胎盘胎儿血流。子宫血流(uterus blood flow,UBF),约500~700ml/min,占母亲心输出量的20%~25%,其中近80%~90%的血流通过绒毛间隙,约400~500ml/min,剩下的大部分{MOD}子宫肌层。UBF与灌注压(子宫动脉压子宫静脉压)成正比,与子宫血管阻力成反比。脐血流受胎儿血液动力学和交感神经系统的调节,通过化学感受器和压力感受器实现。足月时,脐血流占胎儿心输出量的40%~50%,但其中约70%分流,不与母亲交换。一般来说,胎血氧分压大于30MmHg(颈动脉、头皮或脐动脉穿刺所得)。多种因素可以影响胎母氧分压的大幅增减,包括胎盘功能异质性(母亲、胎儿血液分布不均所致),血管分流,胎盘血液弥散能力多样性,及胎盘氧耗(平均每分钟10ml氧气/kg净体重,故足月时20%~50%来自母体的氧气被胎盘消耗)。近足月时,胎血比母血氧容量大,约50%,但实际大部分情况相反。血氧容量是血红蛋白(Hb)浓度与每摩尔Hb能结合的氧气(O2)摩尔数的乘积。每摩尔Hb能结合4molO2,正常血氧容量约8mM或1.368ml/g。红细胞数和胎儿血红蛋白(F-Hb)浓度随孕周增加,其值可大大超过成人水平,足月时平均F-Hb浓度约为17g/d1。胎儿血红蛋白浓度增高可能是红细胞生成素**红细胞生成的结果,相反,平均红细胞容积和红细胞Hb量降低。母体红细胞生成也因红细胞生成素产生率的增加而增多,所以,母体孕期血氧容量比非孕期大。胎血氧亲合力大于成人。正常情况下,胎儿氧合血红蛋白解离曲线(氧离曲线)比母亲的向左移,这样,在一定的氧分压下,相同温度及pH条件下,Hb-F比成人Hb(Hb-A)的氧亲合力大,这就允许低血氧分压值下Hb-F氧饱和度比母亲高。血流流经绒毛间隙时,母血获取胎儿及胎盘来的二氧化碳(CO2)和代谢酸性物质,氧离曲线右移(Bohr正效应),母体Hb的氧释放增加。同时,胎血酸性物质的减少也引起Hb-F-O2解离曲线左移(Bohr负反应),从而增加从母血中吸取氧量。
  气体弥散能力(即每分钟每单位母婴血间气体分压差弥散过胎盘的气体毫升数)取决于气体的溶解性和温度,以及气体和胎盘的化学性质。绒毛毛细血管开放或膜厚度减少可引起弥散能力增加,从而影响气体的转运。当弥散能力保持一定,增加母体胎儿胎盘血流可有限地增加气体转运。
其他可调节胎儿氧合的因素还包括:母亲和胎儿的血量(一般每千克体重血量后者比成人大50%),组织毛细血管,以及从毛细血管弥散至组织的距离。
  综上,尽管胎血比母血氧分压以及氧合血红蛋白饱和度低,但流入胎儿脑部和心脏的动脉血氧浓度比母亲动脉血高(16.5及15.4ml/d1/min)1。氧气转运率主要受母亲和胎儿血流量、胎儿血氧分压及母亲和胎儿血氧容量的调节。胎儿所有营养物质中,氧气的储备率最低;足月时,氧气储备量近42ml,仅够满足其不足2min的代谢需要,这样,从理论上来讲,急性缺氧时,胎儿有2min的氧气供给。由于胎儿循环比成人循环快4~5倍,任何原因所致的胎盘氧转运严重减少都会导致胎儿氧合的急速下降。但是,胎儿具备相应的代偿机制,可使其在低氧情况下幸存,但是这些防御机制作用是有限的,因为虽然心输出量保持不变,但重分配至重要器官的血液仍会分流胎盘的血流,从而进一步减少母亲提供的氧气。

2. 引起胎儿缺氧的因素
2.1母体母素
2.1.1妊娠肝内胆汁淤积症(ICP)胎儿宫内窘迫、早产、死胎是ICP的主要危害[2,3],吴味率报道胎儿窘迫发生率6%、戴钟英1984年报道围产儿死亡率6.8%、Gareff报道胎儿窘迫21%、Reid报道围产儿死亡率11%[4]。ICP的病因目前多认为是在遗传易感性的基础上,与体内雌激素升高有关,其发病机制可能有:胆管的通透性增加、Na+-K+-ATP活性降低、膜流动性改变、雌激素代谢异常等等,另外也有可能与免疫、环境等因素有关[5]。同胎儿窘迫发生率成正相关的有:母血和脐血的胆汁酸水平、母血清转氨酶及胆红素水平、其它肝功能指标(ALT、GGT)。脐动脉血S/D比值及皮肤瘙痒程度与围产儿预后的关系不明显[4]。母血、脐血的胆汁酸水平与ICP胎儿缺氧密切相关[3]。Sepulveda等6的研究指出,高浓度胆汁酸有浓度依赖性血管收缩作用,可供胎盘绒毛表面血管痉挛,绒毛静脉血管阻力增加;在胎盘绒毛膜板的水平,氧合血流量骤然减少,导致胎儿血液灌注急剧下降,胎儿急性缺氧;羊水粪染时,羊水中胆汁酸水平明显升高,胎盘绒毛板静脉腔内(胎内循环),外(羊水)均暴露于高浓度胆汁酸中,导致血管收缩,脐血流急性减少,胎儿急性缺氧[6]。胎儿发生缺氧的性质尚无定论,ICP时胎盘绒毛间隙狭窄[7],仅引起胎盘氧储备力下降,尚不足以导致ICP胎儿的慢性缺氧[6]。近年来,多数学者研究认为无证据表明ICP胎儿为慢性缺氧[2,3,6,8]。次黄嘌呤(HX)是急性缺氧的1个敏感指标[9],有核红细胞(NRBC)被认为是1个慢性缺氧指标[10],有研究表明ICP时,HX、NRBC的改变提示胎儿可能是急性缺氧[3]。
2.1.2母体子宫血流(UBF)减少  多种因素可以引起UBF减少,如任何原因所致的母体低血压(如主腔静脉受压、出血性及感染性休克、局部阻滞、镇静剂、催眠剂、麻醉剂);母体高血压,先兆子痫;相当程度的母体低血容量;血粘度增高(如高球蛋白血症);子宫收缩亢进;内源性(如应激反应**交感神经、吸烟、嗜铬细胞瘤)和外源性血管收缩因子;以及综合因素。动物研究发现,正常情况下,UBF能够降至正常值的近1/2,而胎儿不发生严重低O2血症及酸中毒[1]。但当胎儿内稳态已经受损时,如胎盘功能不全,对于缺氧状态的耐受性会降低。①母体低血压几乎所有近足月的孕妇仰卧位时妊娠子宫**相关性压迫下腔静脉,但只有近12%的病例中出现有意义的母体低血压,因为周围血管阻力增加可以代偿。可是,UBF和胎儿氧供可能大大降低(由于回心静脉血量下降,心输出量和搏出量下降),而不伴有母亲血压和心律的明显变化,这取决于腔静脉受阻的程度。主髂血管受压时,母体血压可能保持正常,但UBF严重下降。许多药物,包括催眠剂、镇痛剂、吸入剂及局麻使用的交感神经阻滞剂,都可能通过自主神经系统代偿机制(心动过速和周围血管阻力增加)促进血流动力学紊乱,从而引起明显的低血压和UBF降低。母体低血压是局部阻滞使用不当最常见的并发症,低血压的程度取决于交感神经阻滞水平。在母体低血容量血症的病例中,如脱水,这种影响更显著。硫巴比土酸盐和某些吸入剂(如氟烷,氟甲氧氟烷)也可降低母体血压和子宫胎盘胎儿血流,尤其当大剂量注入时。②母体高血压母体高血压也可影响UBF,由于其血管阻力增加所致。继而引起的母体有效血容量减少,低蛋白血症、贫血、血粘度增高,及胎盘超微结构改变等进一步损害胎盘功能。③相当程度的母体流血容量母体出血和血容量减少时,如产前出血、子宫破裂等,出现广泛性的血管收缩,子宫血循环也参与此反应。持续性出血和血容量减少可能引起UBF明显减少,主要是系统灌注减少和血管收缩所致,母血携氧能力下降,损害胎儿。合并胎儿贫血(如成红细胞增多症),或母亲和/或胎儿血红蛋白病将进一步损害胎儿的氧合。④血粘度增高母血氧容量能随贫血、红细胞增多症等病变的不同发生改变,这些改变都与氧亲合力的变化有关,因为2,3-DPG的红细胞内浓度随Hb浓度发生相反变化。红细胞增多症患者可能因血粘度增加而降低UBF。⑤子宫收缩亢进子宫收缩过频、持续时间过长,如不协调收缩、高张性收缩易致宫内窘迫。正常宫缩时宫内压超过母体血液进入绒毛间隙的平均压,引起暂时性胎盘血流停止;间歇期宫内压降至40~100mmHg,持续1.5~2min,足够胎血氧含量恢复正常。因此痉挛性收缩时,宫缩间歇持续宫内压升高,影响胎盘中气体的交换。
2.1.3低氧血症  母亲缺氧得到了广泛的研究。其对胎儿氧合的影响取决于其产生的程度、时间和机制,以及胎儿本身的情况和代偿机制。经计算,母体PO2 50MmHg时胎儿氧合受到损害。母体低氧血症常发于多种疾病,如病理性妊娠中上气道扩张和咽喉水肿继发所致的肺换气不足(如先兆子痫),严重的心肺疾病(如青紫型心脏病、冠心病、哮喘、粟粒性肺结核、严重胸廓畸形),产妇过度紧张,过度换气引起呼吸性碱中毒,以及由注射麻醉剂、镇静剂、镁剂和胃内容物返流、被动吸入或多种麻醉意外引起的呼吸中枢抑制等。早期认为,母亲处于轻度缺氧时可能对母体尚无不良影响,但对胎儿已足够引起窘迫病状[11]。目前认为,与早期的观念相反,轻度的母亲缺氧和高碳酸不会影响UBF和胎儿氧合,而显著程度的缺氧(如吸取氧气少于吸入氧气的15%)和高碳酸才会降低子宫胎盘胎儿血流和胎儿氧合。因此在,在母亲缺氧中有2个重要因素引起胎儿氧转运的降低,1是母血中氧含量和氧分压的减少,2是子宫胎盘胎儿血流的减少。另1个常被忽视的引起UBF及胎儿氧合减少的原因是全麻中麻醉师所致的母体被迫过度通气。这对正常的胎儿氧合产生许多不良影响。每秒钟显著过度换气的机械性作用通过阻止静脉回流至心脏明显降低UBF;导致的高碳酸血症引起子宫胎盘血管收缩和绒毛间隙灌注降低;碱血症可引起母体Hb-O2离曲线左移,因而损害氧气释放至母体组织和胎血。另外,如果胎儿形成酸中毒,跨胎盘氧弥散可能严重受损,因为母体和胎儿的血红蛋白饱和曲线几乎重叠。在一氧化碳(CO)中毒和正铁血红蛋白血症的病例中,胎儿的氧供会大大减少。CO的副作用使母体和胎儿血运氧能力和氧释放入组织降低,因为成人血红蛋白CO亲和力比O2亲合力约大200倍。CO还与其它亚铁血红素结合,包括肌球蛋白、Barkans假血红蛋白和细胞色素。CO中毒通常发生在暴露于污染空气的孕妇或本人是严重吸烟者的孕妇。母血Hb-CO增加会减少其氧容量和氧含量,引起Hb-O2分离曲线左移,这些变化在贫血的患者中报道较多,随着快速而大量的CO转运,胎血发生相似变化。当胎血和母血中Hb-CO浓度达到一定比例时,胎儿PO2降低,组织缺氧。高铁血红蛋白血症也会降低血运氧能力,Hb-O2分离曲线左移,减少氧气释放入组织。这种紊乱可能是遗传,可能是归因子细胞色素b5还原酶缺乏,也可能由普鲁卡因局麻导致。
2.1.4麻醉  主要集中于剖宫产的麻醉上,因为它与许多致血流动力学和换气功能的重要改变相关,包括麻醉的药品和技术,子宫的处理及不同的失血量。这些变化可能对正常胎儿氧供有很深的影响。由于主腔静脉受压是可以避免的,而且所有麻醉方式都会干扰孕妇对该受压的代偿,故在转移至手术室或行麻醉的过程中,不能让病人平卧。为改善胎儿氧供及新生儿出生时的状况,应该在分娩前给予母亲浓度至少50%的氧气。多种报道指出,通过提高母体吸氧浓度可进行性不成比例地提高胎儿氧分压,使胎儿出生时情况更好。然而,通过减少笑气的浓度来增加母体吸氧浓度会增加母亲清醒的危险,这可通过加入小浓度吸入剂来解决,如氟烷、氟甲氧氟烷,甲氧氟烷,异丙氟烷。避免过度正压通气,因为过度正压通气减少子宫胎盘胎儿血流,降低从母亲到胎儿的氧气转运;另外它也进一步增强肺泡对麻醉剂的吸收。高碳酸血症应该避免,因为高碳酸引起子宫血管阻力增加从而减少UBF,该合并症易于出现,因为在足月妊娠时孕妇CO2的产生增加30%,分娩过程中甚至更高。
2.2胎盘、脐带、羊水因素
2.2.1脐血流减少
UBF的减少可能间接引起易变的和延迟性的脐血流下降,这是胎儿低氧血症和压力反射性心动过缓的结果。胎儿酸中毒和一些能透过胎盘的药物及麻醉剂也可通过改变胎儿心肌工作间接降低脐血流。脐带受压直接影响脐血流且引起脐血流立即下降。若脐静脉受压,胎儿的静脉回心血量减少,从而心输出量和脐血流减少;若脐动脉受压,胎儿主动脉压力增高,引起胎儿压力反射性心动过缓,脐血流降低。异常的脐带附着也能直接改变脐血流循环,严重损害胎儿的氧供。脐带过短、过长:过短危害性与胎盘位置、脐带附着部位高低密切相关,过长易缠绕、真结形成、受压,导致血流障碍。脐带缠绕:绕颈最常见,占9%以上,很少引起胎儿死亡,除非绕颈圈数过多或过紧影响胎儿胎盘血流。脐带打结:真结较少见,假结无临床意义。脐带扭转:后果决定于脐带顺其纵轴扭转圈数,<10圈为生理范畴。脐带狭窄;局部缺乏华通氏胶处形成扭曲以至狭窄。脐带血肿:脐静脉破裂,血液渗入华通氏胶内形成血肿,压迫脐血管。脐带胎膜附着异常:帆状血管、前置血管,发病率分别为0.24%~1.8%,0.02%。此类脐血管容易发生破裂,围产儿死亡率极高,达43.5%~66.6%。居首位[12]。另外,脐带脱垂引起胎儿血供的骤停。
2.2.2胎盘  胎盘对母体或胎儿循环障碍有一定代偿能力,若循环障碍时间过长、过于严重,超过了胎盘的代偿能力,或胎盘本身受某些因素影响代偿能力不足,均可致胎儿缺氧。有许多情况可能导致胎盘超微结构改变从而引起胎盘功能不全,包括母体高血压病、先兆子痫、糖尿病、营养过剩,Rh同种免疫,宫内感染,吸烟及过期妊娠等。常见可能致胎儿窘迫的胎盘因素如下:①胎盘感染:常见为绒毛炎,羊膜炎。近期研究HBV发现HBV感染胎盘多发生妊娠晚期[13],可导致绒毛膜血管病[14],引起绒毛结构的一系列变化,导致胎盘不能形成呼吸膜,影响母儿间的物质交换,从而引起胎儿窘迫[16]。羊膜内细菌克隆化,产生较高水平磷脂酶A2,使前列腺素和儿茶酚胺类水平升高,子宫平滑肌和脐血管平滑肌以及内皮细胞痉挛,胎儿缺氧,酸中毒,胎儿窘迫[15]。②胎盘发育障碍:胎盘系数(胎盘重(g)/新生儿体重(g))过大,水肿型绒毛,绒毛血管膜病,赖仁胜等多数学者[7,15,16]认为这类改变均可导致胎儿窘迫。胎盘种植异常:胎儿缺氧程度,视低置或前置胎盘剥离面范围大小、出血量多少而定[16]。③胎盘形状异常:某些可能导致胎儿窘迫,如膜样胎盘,有缘胎盘,轮廓胎盘及帆状胎盘等,引起血管破裂[16]。④胎盘局部循环障碍性疾病:绒毛梗死,底蜕膜血肿,血栓形成等[16]。胎盘早剥引起胎儿氧供停止。
2.2.3羊水量  研究表明羊水过少与胎盘功能低下呈一致性,羊水量越少胎儿窘迫发病率越高[17],产时羊水过少,胎儿宫内窘迫、新生儿窒息,围产儿病死率及剖宫产率增多明显增加。
2.3胎儿因素  胎儿心血管系统功能障碍,如严重的先天性心血管疾病,胎儿低血压或心衰,胎儿颅内出血影响心血管中枢等,胎儿血循环流通障碍,胎儿缺氧。

3. 结论
  如果胎儿缺氧,合并酸中毒,出生时可发现有多种病因学因素存在。最常见的是显著的母体低血压,缺氧,过度换气,贫血和低血容量,高血压,子宫收缩亢进及胎盘功能不全。剖宫产过程中若合并麻醉剂过量,可能进一步损害胎儿氧合。
  给予母体高浓度氧气改善胎儿氧供不应该被认为是处理胎儿缺氧的万灵药。已经发现,胎儿氧分压增加不与母亲的增加成比由于Hb-O2饱和曲线的形态,在多数情况下,若子宫胎盘胎儿血流不变,母亲氧分压的大幅增加只能引起胎儿氧压力和容量的轻度增加,分别为5~10MmHg和1~2ml/d1。另外,在继发于子宫胎盘胎儿血流不足的胎儿缺氧病例中,尽管母亲氧分压显著增加,胎儿氧分压也不会增高。不过,给予母亲高浓度氧可能是处理胎儿低氧血症的暂时的支持性手段。