罕见病例：易漏诊的贫血男孩来自：中华小儿血液与肿瘤杂志

z****2

罕见病例：易漏诊的贫血男孩来自：中华小儿血液与肿瘤杂志 2011-11-15 有88次阅读       分享(0)

作者：首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心(马宏浩，张蕊，吴润晖，张永红)
中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院(茹永新)


【病例资料】


       患儿男14岁，主因“发现血红蛋白减低2年”于2007年收入院。

       2年前(2005年)常规体检时发现血红蛋白轻度减低，波动于90～100 g／L，补充铁剂治疗无效，无其他症状。生后9个月曾有“贫血”病史，血红蛋白数值不详、未正规诊治，仅予输血治疗1次、有效，后未再监测血常规。个人史、既往史及家族史均无阳性发现。查体：生命体征平稳，体重(38 kg)、身高位于同龄正常儿第10百分位以下，轻度贫血貌，皮肤、巩膜略黄染，心尖部可闻及Ⅱ／6级吹风样收缩期杂音，肝脏右肋下约4厘米、剑下约4厘米，脾脏左肋下约4厘米，质地韧，无触痛，余查体正常。


入院后检查结果

血常规

       轻度正细胞正色素性贫血，红细胞平均分布宽度明显升高，变型红细胞易见，白细胞、血小板、网织红细胞比率以及绝对值正常。


血生化
       总胆红素轻度升高、以间接胆红素升高为主，胆红素数值随血红蛋白下降而升高，见表1。



骨髓形态学
       红系统增生旺盛，以中幼红为主，粒红比值明显减低，可见双核红细胞、幼稚红细胞核间桥现象。成熟红细胞大小不等，形态各异，可见椭圆形、泪滴形、盔形以及破碎红细胞，可见卡波氏环，粒系大致正常，巨核细胞以及血小板不减少。


溶血系列检查
       红细胞渗透脆性试验：开始溶血时间正常、完全溶血时间缩短(较正常值缩短2个试管值)。变性珠蛋白小体：阳性。血浆游离血红蛋白：正常。胎儿血红蛋白：3.14％，轻度升高。Coombs试验、血红蛋白A2、血浆结合珠蛋白、血红蛋白电泳、红细胞膜蛋白电泳、酸化甘油试验、异丙醇试验、G6PD、P5’N、PK、GPI酶、CD55/59阳性细胞：均无阳性发现。


染色体
       营养学相关检查、影像学检查、红细胞表面抗体、血铅、铜蓝蛋白及眼底检查、免疫功能、心电图、超声心动、结缔组织疾病系列检查：铁蛋白轻度升高，余未见明显异常。


其他
       患儿父亲、母亲血常规以及溶血系列试验 正常；患儿母系男性家族血常规：正常。


红细胞电镜
       骨髓成熟红细胞大小不等，形状不规则，大部分早幼、中幼红细胞胞核呈海绵样或瑞士奶酪样改变，细胞表面有指状突起。同时少数红细胞内有单层膜包裹的蛋白质样物质。所有红细胞线粒体轻到中度铁沉积。单核、粒细胞成反应性形态。


诊断

       本例患儿发病年龄早，病史长，起病隐匿，主要表现为轻度正细胞正色素性贫血，伴黄疸以及肝脾增大，补铁治疗无效，在除外营养性贫血、血液系统恶性疾病以及骨髓增生异常综合征同时，溶血系列相关检查提示患儿存在红细胞破坏依据，考虑先天性溶血性贫血可能性大，但网织红细胞比率以及绝对值多次监测均正常，此点不符合典型溶血性贫血表现；各项检查提示其红细胞异形性大、存在骨髓内原位溶血、血红蛋白不稳定；综合以上几点，完善红细胞电镜并据此确诊为先天性红细胞生成异常性贫血Ⅰ型。


【讨论】


       先天性红细胞生成异常性贫血(congenital dyserythropoietic anemia，CDA)是一组少见的常染色体遗传性疾病。该病的病因以及发病机制尚不清楚，无效红细胞生成是导致贫血的最主要机理，主要特征为骨髓红细胞成熟异常和原位溶血。Carpenter曾提出B19细胞小病毒的感染可能与CDA起病有关[1]。本患儿无明确家族病史，故不除外为散发病例；但患儿于我院就诊时年龄偏大，是否由B19细胞小病毒感染引起已无法确定。

分型

       1968年，Heimpel等以骨髓有核红细胞形态学的差异为根据将CDA分为三型：CDA Ⅰ、CDA Ⅱ、CDAⅢ[1-3]；1971年，McBride提出CAD Ⅳ的概念[1-2]。


       Ⅰ型CDA：较少见，此类亚型在国内报道极少[4]，国外文献报道中以[根据相关法规进行屏蔽]以及欧洲地区为主，少数为印度以及日本案例[6]；对[根据相关法规进行屏蔽]地区患者的研究报告提示Ⅰ型CDA患者中女性症状较男性重、且多存在输血依赖性[7]，约占全部CDA病例的15％左右，常染色体隐性遗传，骨髓红系显著增生伴巨幼样改变，幼红细胞呈双核畸形、幼红细胞间染色质丝桥联，卡波氏环为本类型CDA所特有的骨髓学表现，血清学方面无特异性的改变，其致病基因可能为位于15q15.1-15.3的CDAN1，但并非所有CDAⅠ型患者均可检测出此基因的变异[2,8]；其中[根据相关法规进行屏蔽]贝多因人种中发现数量较大的CDAⅠ基因纯合子变异人群，欧洲人种则以变异型基因更为多见，亚洲人种曾有杂合子基因变异报道但数量极少，部分学者认为亚洲病例报道少的原因可能与大部分患者不能明确诊断有关[9]。


       Ⅱ型CDA：最为常见，约占CDA总数的2/3，主要分布在意大利，常染色体隐形遗传，临床特征是酸溶血试验阳性但糖水溶血试验阴性，骨髓中多核幼红细胞比例多大于50％，位于20q11.2的CDAN2基因可能为其致病基因[3,10]。


       Ⅲ型CDA：多在瑞典，常染色体显性遗传，主要表现为巨幼红细胞及多核幼红细胞[1-3]。


       Ⅳ型CDA为特殊类型的CDA，散发病例遍布全世界，多核幼红细胞比例大于50％但酸化血清溶血试验阴性者考虑为Ⅳ型CDA，部分患者存在粒细胞及血小板减少表现[1,2]。


       目前认为CDA可能包含更多或在已知的四种CDA中可进行更为详细的分类[5,6,8,11]。


       本例患儿为亚洲人种CDAⅠ型患者，不属于本病本型高发人种，但结合相关国内文献报道，CDAⅠ型确存在亚洲人种病人，故不能轻易忽视此病导致漏诊；其相关基因目前国内尚无法监测。本病自1993年至2009年国内报道仅8例，CDA Ⅰ型1例，CDAⅡ型4例，CDAⅢ型2例，CDAlV型1例。国外报道200余例，其中以CDA Ⅱ型为主，约占总病例数的60％。

临床表现


       本病表现包括：(1)贫血，正细胞或大细胞性、轻重程度不等，多波动于(8~12)g/dl，目前认为CDA患者的贫血程度与其基因缺陷的异质性或骨髓对**反应低下有关[3,10]。(2)幼红细胞胞核畸形，双核或多核，同时伴有染色质异常[1]。(3)存在铁超载，其原因包括反复输血以及贫血所导致红细胞代偿性增生进而引起铁吸收增多[3,10]。通常CDA患者就诊时病史已相当长，都有不同程度的黄疸、尿色改变、肝脾肿大、胆管梗阻合并胆石症，病程久的可继发含铁血黄素沉着症[2,10]；其中几乎所有的患者都有脾脏肿大，但绝大部分儿童无胆石症表现[10]。

鉴别诊断


       鉴别诊断主要包括溶血性贫血、骨髓增生异常综合征、巨幼细胞贫血以及急性非淋巴细胞白血病(M6)。目前，调查研究认为小细胞低色素性贫血在CDAⅠ型病例中是非常罕见的，故明显的小细胞低色素性贫血可基本排除CDAⅠ型诊断[3]；大多数CDA病例在婴幼儿或少年时期即有明显脾大，故若元脾大则需要怀疑诊断CDA的可靠性[10]。

治疗


目前，国内外针对CDA的治疗包括：(1)输血[8,10]；(2)脾脏切除[13]；(3)驱铁治疗[3,13]；(4)骨髓移植[8,14]；(5) α-干扰素[15]。轻型患者可不依赖输血即维持正常生活，仅表现为容易疲劳或生长发育落后于正常同龄儿童[4]，普通**造血及常规治疗贫血药物对CDA病人无效，对部分CDA Ⅰ型患者进行统计后提出CDAⅠ型病人约有15％需要长期输血支持治疗[15]；重症、需要反复输血患者则应注意继发血色病的出现，此类病人可酌情完善脾切除减轻症状但禁忌服用铁剂以免增加铁代谢异常发生的几率，必要时进行驱铁治疗，从而减轻或阻止继发的脏器损伤[3,12,16]。目前国外已有CDA病例成功进行骨髓移植的报道[17]，且有新报道提出α-干扰素对Ⅰ型CDA有一定的治疗效果[15]，但国内尚无类似治疗报道。本例病人仅为轻度贫血，虽生长发育较正常同龄儿略落后，但可正常生活，尚不需输血支持，故暂未予特殊治疗，远期预后尚需进一步动态观察。


难点


       1、易误诊为溶血性贫血，但网织红细胞比率以及绝对值的变化与贫血程度、骨髓增生程度不相符。


       2、发病率较低，诊断金标准---红细胞电镜并非常规检查，骨髓有核红细胞形态学改变及幼红细胞病态造血明显，但特殊表现如幼红细胞间染色质丝桥联于未考虑到本病时易忽略，应进一步完善骨髓活检、染色体以及干细胞培养等与骨髓增生异常综合征相鉴别。本病目前国内的治疗方法基本局限于输血支持、脾切除以及必要时的驱铁治疗，国外有极少部分患者应用α-干扰素以及骨髓移植。随着国内医生对本病认识的加深、**的增多，对于需要频繁输血支持、容易引发血色病的病人，选择α-干扰素以及骨髓移植治疗将成为最佳选择，但远期疗效尚不确定。目前国内的基因检测手段尚未完善，未来是否可以采取基因诊断、预防以及治疗的手段对本病进行干预尚是未知数。


参考文献
[1] Glader B,Anemias of inadequate production [M]//Bwhrman Kliegman R,Jenson  testbook of pediatrics.17th edition Amarica: Elsevier Science，2004：1609-1610．
[2] Hanna S，Joseph K，Asher M，et al．A comprehensive study of theneonatal manifestations of congenital dyserythropoiefic anemia typeⅠ[J]．J Peddiatr HematoI／Oncol,2004；26(11)：746-748．
[3] Hdmpel H，Anselstetter V，Chrobak L，et al．Congenital dyaerrthropoietic anemia typeⅡ：epidemiology，clinical appearance，and prognosis based on long-term observation[J]．Blood，2003，102：4576—4581．
[4] 杨彩云,林影，王慧欣．围生期新生儿贫血110例．实用儿科临床杂志，2004；19：762-763．
[5] Wickramasinghe SN，Wood WG．Advances in the understanding of the congenital dyserythropoietic anaemias．Br J Haematol，2005；131：431．446．
[6] Tamary  H，Dgarry O，Proust et aL. Clinical and molecular variability in congenital dyserythropoietic anaemia type 1．Br J Haematol,2005；130：628-634．

[7]Shalev H,Kapleushnik Y,et al.Clinical and laboratory manifestations of congenital dyserythropoietic anemia type Ⅰin young **s,Eur J Haematol,2001;68:170-174
[8] Heimpel H,Schwarz K,Ebnother M,Goede J,Heydrich D,Kamp T,et al.Congental dyaerythropoietic anemia typeⅠ(CDAⅠ)：Molecular genetics,Clinical appearance and prognosis based on long-term observation,Blood,2006:107:334-40.
[9]李津要,许燕群，黄正霞，等．Ⅱ型先天性红细胞生成异常性贫血患者红细胞膜超微结构和膜蛋白变化[J]．中华内科杂志，2004；43(6)：426-428．
[10] Iolascon A,Delaunay J，Wicknunasinghe S，et al．Natural history of congenital dyserythropoietic anemia typeⅡ[J].Blood，2001；98：1258-1260．
[11] Hermann Heimpei,Elisabeth Kohne，et a1．A new type of transfusion-dependent congenital dyserythropoietic anemia．Haematologica，2007，Vol 92，Issue 10，1427-1428 doi：10.3324／hacmatol.1594
[12] Fargion S，Valenti L,Fracanzani AL，et a1．Hereditary hemochromatosis in a patient Wi血congenital dyserythropoietic anemia[J]．Blood，2000；96：3653-3655．
[13] Vassiliadis T,Ga**idou V，Perifanis V，et a1．A care of successful management with splenectomy of intractable ascites due to congenital dyserythoropoietic anemia type II-induced cirrbosisi[J]．World J
Gastroenterol，2006；12(5)：818-821．
[14] Wickramasinghe S．Congenital dyserythropoietic anemias [J]．Current Opin Hematol,2000；7(2)：71-78．
[15] Nese Yarali，Tunc Fisgin，et a1．Successful management of congenital dyserythropoietic anemia type Ⅰ with interferon alpha in a child．Pediatric Hematology and Oncology，Volume 22，Issue 4 June 2005，pages 265-270．
[16] Heimpdel H．Congenital dyserythropoietic anemias：epidemiology，clinical significance，and progress in understanding their pathogenesis．Ann Hematol，2004；83：613-62.
[17] MAyas，A  AI-Jefri，et a1．Transfusion-dependent congenital dyserythropoietic anmia typeI successfully treated with allngeneic stem cell transplantation．Bone Marnm Transplantation(2002)29，68l缶82．
[18] Marwaha R，Bansal D,Trehan A，et a1．Congenital dyserythropoietic anemia：clinical and hematological profile[J]．Indian Pediatr， 2003；40：551-55．
[19] Yong Xi Ru，Xian-fan Zhu,Wen-wei Yan，et a1．Congenital dyserythropoietic anemia in a Chinese family with a mutation of the CDANI-gene．Ann Hematol (2008)87：751-754.



更多阅读
突变影响分泌性COPII 泡膜成分SEC23B导致先天性红细胞生成不良性贫血