药源性血液病

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药源性血液病
            首都医科大学附属{MOD}　 常　瑛

                        用药时应认真权衡利弊，尽量采用最短疗程的最低有效剂量。避免滥用药物，特别是抗生素和镇痛药，避免不必要的大剂量及长疗程用药。要充分考虑患者的耐受力，进行个体化治疗。

            
            　　据研究，许多疾病的发生都与遗传因素有关，但药源性血液病的发生却与遗传因素没有相关性。请判断这句话的正误。
            　　药物所致血液学反应常见，约占药物不良反应(ADR)总数的10%。比例虽不高，但病情多严重，死亡率可高达32.5％，占药物引起相关死亡的40％。
            1 药源性血液病(DHD)的类型
            　　1．1 预期性反应
            　　药物血液浓度过高或用药总量过大，对任何人均可引起剂量相关性反应，占药物不良反应总数的70％-80％，如治疗肿瘤的细胞毒药物。药物血液浓度过高可由用药量过大或药物在体内的代谢、排出障碍所至。少数药物在常规有效剂量下，也不可避免地出现某些反应。
            　　1．2 非预期性反应
            　　此类药物不良反应仅发生在少数敏感个体上，约占ADR总数的20％～30％。又分为：
            　　　　1．2．1 超敏感性
            　与药物的药理作用及其剂量无关。由于既往已被该药致敏，再次用药，即使极小剂量（如皮试剂量)也可诱发不良反应。其实质为一种抗原抗体反应。
            　　　　1．2．2 遗传药理学反应
            　指由遗传因素所决定的代谢异常，通过特定药物的影响而表现出来的不良反应。此型常与已知的药理作用有关，开始给药后即可发病。如6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6PD)缺乏所引起的药源性氧化溶血反应。
            　　　　1．2.3 特应性ADR 　是指一些与药理作用无关且不可预测的ADR，这可能与下述因素有关：
            　　　　遗传因素 　如类风湿因子阳性的女患者和同种白细胞B27抗原(HLA-B27)表现型患者服用左旋咪唑后，极易引起粒细胞缺乏。
            　　　　药物分布与代谢
            　每个药物在体内不同的组织器官中有选择性分布的倾向。同一剂量的药物在不同组织中浓度不同。某些药物或其代谢产物易在骨髓中达到中毒水平，从而引起粒细胞减少，如H2受体拮抗剂。另一些药物(如氯霉素)，化学物质(如苯)在骨髓中的含量约为肝脏和其他组织的20倍。骨髓也是一个参与药物生物转化的重要的单胺氧化酶代谢器官。如骨髓中此类酶系统有先天或获得性异常，则毒物在骨髓内的转化减少，蓄积增加，对处于不断增殖分裂中的造血干／祖细胞形成毒性作用，引起血细胞减少。
            2 药源性血液病的一般规律与特征
            　　2．1 给药时间及剂量
            　　依据不良反应的类型不同，各种剂量与疗程均可引起DHD。给药时间与DHD发作时间不定，药源性粒细胞减少、血小板减少和一些溶血性贫血，常于给药后立即或数日后发病；而药源性再生障碍性贫血（DAA）常于用药后数周或数月发病，潜伏期很少超过半年。药源性自身免疫性溶血性贫血（AI-HA）起病隐匿，常于给药后数月甚至数年（平均18个月)才发病。
            　　　　2．1．1 短期给药 　如超敏感型DHD。遗传药理学反应和特应性患者，首程治疗超过7日即可发生超敏感型DHD。
            　　　　2．1．2 长期给药 　如保泰松诱发的再生障碍性贫血(再障)。
            　　　　2．1．3 大剂量给药
            　大剂量(>1000万U/d)青霉素静脉滴注>7d，易诱发免疫性溶血性贫血。许多β-内酰胺类抗生素，使用大剂量长疗程后易引起粒细胞减少症。
            　　2．2 给药途径
            　　除常规口服、注射途径外，通过皮肤涂抹吸收，胸、腹膜腔内注射，直肠或**内给药，经由乳汁、胎盘进入婴儿体内，甚至眼、鼻、咽喉局部给药均可能诱发DHD。有报道氯霉素滴眼液引起再生障碍性贫血者。
            　　2．3 DHD的反应特点
            　　　　2．3．1 一种药物可通过不同机制引起不同类型的DHD，见表1。
            表1 同一药物引起不同类型的DHD
                  致DHD药物再生障碍性贫血粒细胞减少/缺乏症血小板减少症溶　血巨幼细胞性贫血嗜酸细胞多症
                  氧化性免疫性
                  保泰松+++--++±-
                  吲哚美辛++++++++--
                  金盐+++++---+++
                  阿司匹林±++++-±+
                  对乙酰基酚±±+-+--
                  安乃近±++--+--
                  氨基比林±+++++--
                  非那西丁---+±--
                  氯霉素++++++++---
                  氨苄西林++++-±-+
                  青霉素+++-++-+
                  链霉素±++-±--
                  头孢菌素-+++++-+
                  异烟肼±++-+±+
                  对氨基水杨酸钠-++++++
                  利福平-+++-+-+
                  呋喃妥因±±-++-++
            　　　　2．3．2 交叉反应性
            　指患者对某种药物发生变应性反应，同时可对其他化学结构相似的一种或多种药物也发生类似的变应性反应。引发致敏的第1种药物称为原发性变应原(primary
            allergen)，结构类似的其他药物称为继发性变应原(secondary
            allergen)。如青霉素诱发的粒细胞减少或粒细胞缺乏症恢复后，再给其他β-内酰胺类抗生素，如氨苄西林(或与酶抑制剂联用)，即可造成再攻击，使用极少剂量也可再次诱发粒细胞减少或缺乏，应予警惕。
            　　2．4 DHD各类型的发病率与死亡率
            　　UMC(乌普[根据相关法规进行屏蔽]监测中心)收集的主要DHD发病及死亡情况见表2。其中粒细胞减少／缺乏症、血小板减少症最常见，而再生障碍性贫血的死亡率最高(约占发病人数的47.9％)。近年由于免疫抑制剂的应用，死亡率已明显下降。
            表2 UMC收集的主要DHD及死亡例数
                  反应类型 例　数 死亡数
                  再生障碍性贫血 257 123
                  粒细胞减少或缺乏症 1294239
                  血小板减少症 948107
                  新生儿血小板减少症 30
                  溶血性贫血 30220
                  大细胞性贫血（包括巨幼细胞性贫血） 1125
            注：UMC即WHO国际药物监测合作中心
            3 药源性血液病的诊断
            　　3．1 临床诊断步骤
            　　　　3．1．1 病史采集　
            临床症状与用药之间的关系，包括时间关系；既往用药及类似发作史；给药剂量及疗程，停药后的反应；发作时的症状以及种族、年龄和家族史。
            　　　　3．1．2 ADR的其他相关临床表现
            　除血液学反应(全血细胞减少、溶血性贫血、粒细胞减少、血小板减少等)外，其他尚包括严重过敏(喉水肿、低血压、支气管痉挛等)：皮肤反应(荨麻疹、血管性水肿、固定性药疹、瘙痒、斑丘疹样皮疹、多形红斑、结节性红斑、剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征、光敏感反应等)；肺脏反应(间质性或肺泡性肺炎、肺水肿、肺纤维化等)；肝脏反应(胆汁淤滞、肝细胞损伤等)；肾脏反应(间质性／肾小球肾炎、肾病综合征等)；其他尚有药物热、血清病样反应和淋巴结肿大等。
            　　　　3．1．3 实验室检查　
            放射变应原吸附试验；补体激活的测定；嗜碱粒细胞组胺释放试验；白细胞凝集试验；淋巴细胞转化试验；血清溶菌酶测定；骨髓干细胞培养等。
            　　　　3．1．4 临床停药试验　
            这既是治疗又利于诊断。如怀疑DHD，应立即停药。一般临床症状、体征及血细胞计数常于数日至2～3周内恢复。而涉及自身免疫的血细胞减少及再生障碍性贫血恢复较慢。对已确诊或高度怀疑的DHD，再攻击试验及皮试均属禁忌。
            　　3．2 按反应发生时间进行的变态反应分类
            　　其反应类型分为直接反应，加速反应和迟发反应，详见表3。
            表3 按反应发生时间进行的变态反应分类
                  反应类型 发作时间（h） 临床表现
                  直接反应 0～1 过敏反应：低血压，喉水肿，荨麻疹，血管性水肿，哮喘
                  加速反应 1-73 荨麻疹/血管性水肿，喉水肿，哮喘，氧化性溶血
                  迟发反应 >72
                  麻疹样皮疹，间质性肾炎，免疫性溶血，再障，纯红再障，粒细胞减少/缺乏，嗜酸细胞增多，血小板减少，血小板病，铁粒幼红细胞性贫血。

            4 药源性血液病的预防
            　　4．1 药物不良反应的倾向因素
            　　给药前应注意了解患者药物不良反应的倾向因素，包括：
            　　　　4．1．1 病史 　变应性疾病史；药物不良反应的既往史：肝肾病史。
            　　　　4．1．2 遗传与种族因素　
            药物不良反应的发生，既与年龄、性别、健康状况、环境因素有关，又与种族差异和遗传有关。如6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏，在黑人和地中海地区的人群中较为常见。
            　　4．2 DHD初发的预防
            　　　　4．2．1 药物及其剂量的选择　
            用药时应认真权衡利弊，尽量采用最短疗程的最低有效剂量。避免滥用药物，特别是抗生素和镇痛药，避免不必要的大剂量及长疗程用药。要充分考虑患者的耐受力，进行个体化治疗。特别是对老年人、体重低、营养不良、肝肾功能不全者更应慎重。超敏感型DHD发病常很突然，但较少见。
            　　　　4．2．2 对药物可能发生的毒副反应要时刻提高警惕，密切观察病情变化，及早发现初期异常并及时处理。
            　　　　4．2．3
            应定期化验血常规　　开始治疗前，特别是高危者，应查其血常规，确定患者各种血细胞的基础值，以决定可否用药，并作为以后治疗的参考。治疗中观察血象的动态变化较单次化验更有意义。
            　　4．3 再发的预防
            　　　　4．3．1 患者的预防
            　对可疑患者，必须告知，应避免使用某些对其可能有变应性或交叉变应性的药物。对确诊的患者，应在病历首页作出醒目标志，并给予患者警告卡(warning
            card)。
            　　　　4．3．2 患者亲属的预防　 对遗传性的DHD患者，必须对其亲属进行相应检查，一旦发现类似异常，应像对患者一样给予同样警告。
            5 药源性红细胞疾病
            　　5．1 药源性再生障碍性贫血(DAA)
            　　药物引起再生障碍性贫血的发生率较药源性粒细胞/血小板减少症为低。DAA占全部再生障碍性贫血患者的50％～70％。欧洲和美国DAA的发病率为每年百万分**至五。我国武汉市对119例再生障碍性贫血发病原因的调查结果显示，继发性再生障碍性贫血98例(占82％)，其中DAA
            72例，占继发性再生障碍性贫血的73%。DAA病情严重，急性型病人约有1/3～1/2，可能在1年内因出血和感染而死亡。
            　　5．2 药源性纯红细胞性再生障碍性贫血(纯红再障)
            　　纯红细胞再生障碍性贫血是以骨髓中红细胞系统“选择性减少或缺如”为主要特征的一种特殊类型再生障碍性贫血。外周血红细胞及网织红细胞明显减少，红细胞铁结合力明显降低。白细胞及血小板正常。其发病与自身免疫和胸腺肿瘤密切相关。分先天性和获得性两种。获得性纯红细胞再生障碍性贫血多见于中年人(20～57岁)。
            　　　　5．2．1
            致病药物　　1984年，Strauss首先报道磺胺噻唑引起纯红细胞再生障碍性贫血1例，以后报道渐多。确认或可疑能诱发纯红细胞再生障碍性贫血的药物有苯妥英钠、氯霉素、青霉胺、青霉素、苯**、胂凡钠明、土荆芥、异烟肼、对氨基水杨酸钠、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、金盐、氨基比林、保泰松、复方新诺明、头孢噻吩及硫唑嘌呤等。此外尚报道有核黄素，维生素C，叶酸等引起纯红细胞再生障碍性贫血的个例。
            　　　　5．2．2
            发病机制　　①药物直接抑制骨髓红系细胞DNA的合成。除特异质个体外，此类病人的共同特点是多数用药剂量较大，疗程较长。红系定向干细胞接触致病药物的时间，在细胞增殖分化的抑制作用中有重要意义。说明特定药物对骨髓红系定向干细胞的选择性抑制有剂量相关性。②免疫机制：纯红细胞再生障碍性贫血的患者，可有多种免疫学异常。如苯妥英钠引起的纯红细胞再生障碍性贫血者，血清的IgG可抑制正常及患者骨髓CFU-E及BFU-E的生长。
            　　　　5．2．3 临床表现　　多数患者经数周或数月的潜伏期后，出现红系细胞的生成减少。常因贫血而至面色苍白，头晕乏力。一般无肝脾肿大。
            　　　　5．2．4
            实验室检查　正细胞正色素性贫血。网织红细胞减少甚至消失。异型红细胞少见。多数患者白细胞及血小板正常，偶可轻度偏低。骨髓红系增生极度减低，粒/红比例增高。粒系与巨核系各阶段发育与形态正常，偶有嗜酸细胞增多。
            　　　　5．2．5
            治疗和病程　首先应停用或避免应用可能致病的药物。治疗用免疫抑制剂，如肾上腺皮质激素，环孢素A等，可加用男性激素。病程多有自限性，预后良好。
            　　5．3 DAA的发病机制
            　　　　5．3．1
            对骨髓的直接毒性作用　　这类药物，应用足够大的剂量和长疗程，对任何人都能产生骨髓造血功能损害，如各类抗癌药。又如氯霉素大量长期使用，可使所有人的骨髓线粒体蛋白合成受抑制，降低铁螯合酶的活性，影响血红蛋白及血细胞的生成。此类作用为可逆性，及时停药后骨髓造血功能可以恢复。
            　　　　5．3．2
            特应性　　如总论所述，这类反应与所用药物剂量无关，即使很小剂量也可诱发DAA。此种特殊的超敏感性可能与遗传因素，如个体组织相溶性抗原(HLA)类型或骨髓内某些涉及药物生物转化的单氧化酶缺陷有关。也可能与药物在体内的倾向性分布与特殊代谢途径有关。造成骨髓DNA合成障碍，造血干细胞增生分化受阻。如：特殊敏感者应用极小量氯霉素，也可于数月或数年后发生DAA，某些病例最终还可发展为白血病。推测为氯霉素分子上的硝基苯环被还原，形成对敏感个体有骨髓毒性的中间体，导致造血干细胞的损伤。现氯霉素应用日少，非甾体类解热镇痛药已成为引起DAA的更常见原因。
            　　　　5．3．3
            药物引起免疫反应　　再生障碍性贫血的发生，除造血干细胞、微环境损伤外，免疫介导也是重要环节之一。现发现再生障碍性贫血患者淋巴细胞T8增加，T4／T8倒置，患者单个核细胞产生的抑制造血因子，如IFN、IL-2、TNF的增加等，也可能参与再生障碍性贫血的发生。总之，再生障碍性贫血患者细胞免疫、体液免疫功能均有异常，其与发病的关系也被免疫抑制剂治疗再生障碍性贫血的良好疗效所证实。药物在诱发再生障碍性贫血免疫异常中的作用肯定存在，具体机制尚需深入研究。
            　　5．4 DAA的临床特点
            　　　　5．4．1可见于任何年龄。过去有类似服药史者并不少见。每种药物从服用到发生反应的时间不定。虽可发生在长期持续用药期间，但一般再生障碍性贫血的发生与末次用药均有一段间隔期，多为几周至几个月，极少有超过6个月以上者。
            　　　　5．4．2
            再生障碍性贫血发生时，常无其他药物过敏的表现。如有皮疹和其他变态反应，常发生于血象变化之前，待再生障碍性贫血发生时，早已消退。
            　　　　5．4．3
            临床表现与其他原发再生障碍性贫血大致相同。以贫血、出血、感染为主。也分急、慢两型。出血与感染是主要死亡原因。死亡常发生于起病15个月之内，最初3～6个月危险性最高。急性型再生障碍性贫血死亡率高。
            　　　　5．4．4
            药源性再生障碍性贫血及时停药后，经适当治疗多可缓慢恢复乃至痊愈。预后可能较一般原发性再生障碍性贫血好。所以对每一例新诊断的再生障碍性贫血均应仔细询问病史，尤其是服药史，以确定是否为药源性，并及时停药。血象的恢复较慢，需数月至数年，特别是白细胞和血小板，可在血红蛋白恢复正常数年之后，仍然持续偏低。
            　　5．5 再生障碍性贫血的诊断标准
            　　国内现行的仍为1987年第4届全国再生障碍性贫血学术会议修定的诊断标准：
            　　　　5．5．1 再生障碍性贫血诊断标准　　
            ①全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。②一般无肝脾肿大。③骨髓至少一个部位增生减低或重度减低(如增生活跃，须有巨核细胞明显减少)。骨髓小粒非造血细胞增多。骨髓活检造血组织减少，脂肪组织增加。④能除外引起全血细胞减少的其他疾病；如阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、骨髓增生异常综合征(MDS)，急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。⑤一般抗贫血治疗无效。依据上述标准诊断再生障碍性贫血后，再分急性或慢性型。
            　　　　5．5．2 急性再生障碍性贫血(SAA-I型)的诊断　　①临床表现：发病急，贫血呈进行性加剧，常伴严重感染和内脏出血。 ②血象：
            除血红蛋白下降较快外，须具备下列诸项中之两项：网织红细胞<1％，绝对值<15×109/L；白细胞明显减少；中性粒细胞绝对值<0．5×109/L；血小板<20×109/L。
            ③骨髓象：多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多。如增生活跃须有淋巴细胞增多。骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。
            　　　　5．5．3
            慢性再生障碍性贫血的诊断　　①临床表现：发病缓慢，贫血、出血、感染均较轻。②血象：血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞、血小板常较急性型为高。③骨髓象：三系或两系减少，至少一个部位增生不良。如增生良好，红系中常有晚幼红(碳核状)比例升高，巨核细胞明显减少。骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增加。④病程中如病情恶化，临床、血象、骨髓象与急性再生障碍性贫血相似，则称为SAMⅡ型。
            　　5．6 DAA的治疗
            　　最重要的是及时找出致病药物或可疑药物并立即停用。其他治疗措施与一般再生障碍性贫血相同。
            表4 可致DAA的药物和化学物
                  药物类别确定可致DAA的药物可能引起DAA的药物
                  抗生素 氯霉素、甲氧西林、磺胺类 青霉素、链霉素、红霉素、土霉素、四环素、两性霉素B、灰黄霉素、利福平
                  解热镇痛药 保泰松、羟基保泰松、氨基比林、安乃近、阿司匹林、对乙酰胺基酚、美散痛、索密痛、安痛定 吲哚美辛、甲芬那酸
                  抗癌药 氮芥、阿糖胞苷、环磷酰胺、氨甲蝶呤、长春新/花碱、白消安、卡巴砷、有机砷类、博来霉素等 　
                  抗药 苯妥英那、苯乙酰脲、美芬妥英、乙琥胺 扑米酮、三甲双酮
                  抗糖尿病药 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、甲硫咪唑 　
                  抗甲状腺药 卡比马唑、甲基/丙基硫氧嘧啶、过氯酸甲 　
                  抗疟疾药 氯喹 　
                  镇静安眠药 氯丙嗪、甲丙氨酯、氯氮蕈、曲吡那敏、阿扑** 　
                  金属类 金制剂 铋、汞
                  杀虫药 DDT、有机磷 　
                  其他 苯、甲苯、[根据相关法规进行屏蔽]、粘合剂、其他溶剂 染发剂、吲哚美辛、肝素、干扰素、青霉胺、乙胺嘧啶、
                  齐多夫定、他克莫司、色氨酸、米安色林、柳氮磺吡啶