支气管哮喘的药物治疗进展——我的毕业论文

拉****晶

支气管哮喘药物治疗进展

专业：2006级临床医学 姓名：杨新丽 指导教师：兰咏梅

摘 要
近年来，在支气管哮喘药物治疗方面取得了很大的进展，特别是新型抗哮喘药物的诞生，该类药物不仅具有疗效好，而且不良反应少，药物依赖性低等特点。本文通过总结，以探讨支气管哮喘药物治疗的新进展，进一步来指导临床用药。

关键词  支气管哮喘，药物治疗

支气管哮喘（下称哮喘）是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种炎症使易感者对各种激发因子具有气道高反应性，并可引起气道缩窄，表现为反复发作性哮喘、呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状。随着人们对哮喘本病认识的不断深入，治疗的重点已从单纯缓解气道平滑肌痉挛以及抗炎对症治疗，转为以预防、防止气道炎症为主的综合治疗。现就近年药物治疗进展综述如下。

1.糖皮质激素

糖皮质激素是目前控制哮喘发作最有效的抗气道炎症药物。其主要作用机制包括：①干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯及前列腺素合成；②抑制嗜酸性粒细胞的趋化及活化；③抑制细胞因子的合成；④减少微血管渗漏；⑤增加细胞膜上β2受体合成；⑥降低气道高反应性等[1-4]。丁敏娇[5]等报道：糖皮质激素可以预防气道重塑，改善哮喘患者的肺功能，减轻气道高反应性，减少发作频率，提高生活质量。糖皮质激素给药途径包括：吸入、口服及静脉输注。⑴吸入型糖皮质激素（ICS）是目前最有效的，也是最常用的抗炎首选药[6-7]。其局部抗炎作用强，全身不良反应小，优于全身给药途径。目前临床上常用的吸入型糖皮质激素有二丙酸倍氯米松（必可酮，BDA），布**（普米克，BUD）和丙酸氯替卡松（辅舒酮），它们的局部抗炎作用是全身使用激素（**）的500倍。其中丙酸氯替卡松是通过改变分子结构以提高其与糖皮质激素受体的亲和力；二丙酸倍氯米松是以气雾剂方式将药物送至呼吸道。新型吸入型糖皮质激素有糠酸莫米松（MF）和环索奈德(CIC)。糠酸莫米松是目前抗炎活性最强的ICS之一，其抗炎活性超过BUD，与FP大致相当或稍强。Bousguet[8]报道用MF治疗中度持续哮喘，400μg/d剂量疗效甚至优于BUD800μg /d。而且，MF每日一次用药200-400μg /d对轻中度哮喘有较良好的疗效。环索奈德是一种前体药，进入肺后，在酯酶的作用下，C21位上异丁酸断裂后生成去异丁酰基环索奈德。后者对激素保持的结合力是前者的100倍，是其主要的活性形式[8]。CIC是近年问世的药代动力学较为优良的ICS，代表了新的ICS开发的方向。⑵当严重哮喘急性发作或者哮喘持续状态经其他药物治疗无效时才考虑口服或注射给药糖皮质激素控制症状，待症状改善缓解后减量或停用。口服治疗一般选用半衰期较短的激素，如**，**龙（30mg /d）等。严重哮喘急性发作时应静脉及时给予大剂量琥珀氢化可的松（400-1000mg/d），病情缓解3-5天内，减量或者改用口服吸入剂型维持。

2.β2受体激动剂

主要通过作用于呼吸道的β2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷酸腺苷含量增加，游离Ca2+减少，从而迅速松弛支气管平滑肌，还能促进粘液分泌与纤毛清除功能；且具有一定的抗炎作用如阻止肥大细胞释放介质，阻止白三烯组胺等引起的支气管黏膜微血管渗漏等，与糖皮质激素具有协同作用[9]。其包括非选择性的β2受体激动剂和选择性的β2受体激动剂两种。其中非选择性β2受体激动剂如肾上腺素，异丙肾上腺素等，虽然β2受体选择性和作用很强，但同时β1受体作用也很强，心血管不良反应较明显，因此现在已经不作为哮喘常规治疗药物。选择性β2受体激动剂又分为短效和长效的两种。短效的β2受体激动剂如：沙丁胺醇（万托林），特步他林等。沙丁胺醇是目前临床上最为常用的β2受体激动剂。其以吸入给药为主，气雾剂含0.2%沙丁胺醇吸入后5分钟左右起效，疗效持续时间为3-4小时。因此短效β2受体激动剂用于哮喘的急性发作。长效的β2受体激动剂主要用于慢性持续性哮喘的治疗[10]。近年来的热点问题在于长效β2受体激动剂对哮喘的气道炎症是否有抑制作用，有些研究因为没有发现长效β2受体激动剂对哮喘能增加气道高反应性的作用，从而认为其具有一定的抗炎作用。但多数学者认为其抗炎作用较弱，因此强调对于中、重度持续哮喘患者，在应用长效β2受体激动剂的同时仍需配合吸入糖皮质激素等抗炎治疗。童维佳[11]研究认为长效β2受体激动剂和吸入糖皮质激素合剂对哮喘气道的治疗作用表明两者之间有协同作用。目前已用于临床的长效β2受体激动剂主要有丙卡特林，沙美特罗，福莫特罗。其中丙卡特罗用于轻中度支气管哮喘的治疗；沙美特罗，因为其具有对支气管平滑肌有长时间的持续舒张作用，因此适用于：①各种慢性哮喘特别是中度以上的哮喘；②夜间哮喘；③运动性哮喘。福莫特罗主要用于气道阻塞引起气流受限的各种气道疾病，特别适用于哮喘夜间发作的患者[8，12]。临床实践表明：不管是长效还是短效β2受体激动剂，均以吸入给药为主，其他给药途径为辅。从以上所述看来，β2受体激动剂不仅可用于哮喘急性发作以缓解喘息症状，而且还可用于慢性持续的哮喘患者，如果配合吸入糖皮质激素，能更有效地改善患者的症状，提高生活质量。

3.茶碱

茶碱具有舒张支气管平滑肌作用，并有强心、利尿、扩张动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用。近几年研究结果显示，小剂量茶碱具有抗炎作用和免疫调节作用等，这些作用实际上可能是茶碱治疗哮喘的重要机制[13-15]。张耀安[16]等报道茶碱激活组蛋白脱乙酰酶（HDAC）的分子机制***于其导致不良反应的机制：腺苷受体拮抗对PDE（磷酸二酯酶）的抑制提示了新的治疗方向：选择性PDE抑制剂。新一代PDE抑制剂不仅可以克服茶碱的用药安全性低，不良反应多，耐受性差等缺点，而且在治疗效果方面具有更多优点：用药安全窗宽，更大程度地改善肺功能，减少急性发作次数；更好地提高生活质量等。试验证明，咯拉米司特具有更好的抗炎效果和支气管解痉作用，用于哮喘治疗时，其抗炎效果与GC相当，但避免了后者的不良反应，因此有望成为治疗哮喘的一线药物[17]。口服氨茶碱和控释型茶碱，用于轻中度哮喘发作，通常剂量为6-10mg/(kg.d)。静脉滴注氨茶碱用于哮喘急性发作，重度病例且24小时内未用过氨茶碱者，首次剂量为4-6mg/kg，继之以0.6-0.8mg/(kg.d)的速度静脉滴注，以维持其平喘作用。

4.抗胆碱药物

抗胆碱药物是临床上最早用于治疗哮喘的药物[18]。该类药物具有抗炎作用，不仅可通过阻断M3受体来降低迷走神经兴奋性，产生支气管扩张作用，还可通过阻断肥大细胞表面的胆碱能受体，阻止乙酰胆碱的释放，促进肥大细胞释放过敏介质。迷走神经在调节气道张力方面起主要作用，理化**通过**感受器，经迷走神经影响气道舒缩。谢惠民[19]报道,支气管哮喘患者多有迷走神经功能亢进，吸入型抗胆碱药物可阻断节后神经元传出的迷走神经通路，降低气道内的迷走神经张力而扩张支气管，也可阻断吸入性**物所引起的反射性支气管收缩。其主要药物有异丙托溴铵，氧托溴铵，噻托溴铵等，常规剂量雾化吸入后，3-30min起效，90-120min作用达到高峰，持续3-8h。本品与β2受体激动剂联合应用具有协同，互补作用。JacobyD.B[20]等报道,新一代抗胆碱能药噻托溴铵比溴化异丙托品作用时间长，作用强度亦增加，患者依从性改善，更适合于预防夜间哮喘发作。本品对有吸烟史的老年患者较为适宜，但对妊娠早期妇女和患者有青光眼或前列腺肥大的患者应慎用。

5.白三烯调节剂

白三烯调节剂是近几年来研究发现治疗支气管哮喘的一类新型药物。目前临床上常用的白三烯调节剂有扎鲁司特（安可来）和孟鲁司特（顺耳宁），还有白三烯合成抑制剂（齐留通）。白三烯调节剂具有抗炎，降低气道高反应性和轻度可变的支气管扩张作用；能够减轻哮喘症状，改善肺功能，减少哮喘急性发作；可以作为轻度哮喘的替代治疗药物和中度至重度哮喘联合用药，尤其适用于哮喘合并过敏性鼻炎的患者，对阿司匹林哮喘和运动诱发性哮喘等也有良好效果。在2006年10月出版的全球哮喘防止创议中，白三烯调节剂作为除吸入性糖皮质激素(ICS)外，唯一可单独应用的长期控制药物，具有更为显著的地位，尤其是在成人哮喘治疗领域[21]。

6.色甘酸类

色甘酸类主要包括色甘酸和奈多罗米，它们是一类独特的非激素类吸入抗炎剂，主要通过抑制肥大细胞释放炎性介质，起预防哮喘发作的作用，也可控制嗜酸性粒细胞，中性粒细胞和肺泡巨噬细胞的激活。奈多罗米的疗效优于色甘酸钠，这类药物安全性高，可用于防止过敏性哮喘和运动性哮喘等[22]。

7.酮替芬

酮替芬具有很强的H1受体拮抗作用，也能抑制支气管黏膜下肥大细胞释放炎性介质，抑制细胞内Ca2+释放，并可逆转因反复使用β2受体激动剂而下降的β受体敏感性。成人每日2mg，睡前顿服，儿童0.08-0.1mg/（kg.d），早晚两次分服。

8.大环类脂类抗生素

大环类脂类抗生素具有抗感染作用外，尚对哮喘有一定治疗作用，用药后可使症状、体征改善，一秒钟用力呼气容积升高，气道高反应性降低。其作用机制与抑制外周血多形核白细胞PMNS产生超氧负离子和PMNS的趋化性、抑制淋巴细胞产生细胞因子、抑制巨噬细胞产生肿瘤坏死因子α等有关[23]。

9免疫抑制剂

甲氨蝶呤、环孢素A等可抑制Th2C、肥大细胞，降低气道反应性，用于慢性顽固性哮喘可减少激素用量。

10特异性抗体

目前用于治疗哮喘的几类特异性抗体有：抗IgE抗体；过敏性哮喘的主要发病机制之一是IgE介导的I型变态反应。抗IL-5主要有Th2细胞产生，在支气管哮喘的发病机制中具有极为重要的作用。Morokata T[24]等报道抗IL-5抗体对乙酰甲胆碱诱导的速发相反应（EAR）无影响，但能减少肺组织EOS浸润并消除迟发反应(LA)的发生。

11.其他治疗

史相络[25]等应用多巴胺，硫酸镁静脉点滴治疗哮喘，总有效率为100%。其机制是哮喘发作时，气道平滑肌细胞内的Ca2+流量通过各种途径增加，阻止Ca2+内流，有助于解除平滑肌的痉挛。Mg2+为天然的钙通道抑制剂，可替代Ca2+或竞争Ca2+载体系统，从而阻止Ca2+内流，使平滑肌兴奋-收缩偶联脱偶联，起到松弛平滑肌的作用。赵佳楠[26]等在综合治疗基础上加用果糖二磷酸钠(FDP)5-10mg，每日两次静滴，连续5-7d，有效率100%，明显优于对照组（P<0.05）；且治疗组停用FDP及平喘解痉药后，病情无反复，未见明显异常。

12总结

综上所述：支气管哮喘的发病机制复杂，诱因多种多样，目前各种药物的治疗环节各不相同，但是选择性地联合用药，可提高疗效。

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答
谢

非常感谢这次为我指导的兰咏梅老师，兰老师不辞辛苦，在百忙之中抽出时间来指导我的毕业论文写作。兰老师十分认真地批阅我的论文，给了我许多建议，为我修改了多处错误，给我指点迷津。兰老师的治学态度和对学子的淳淳教导，让我十分敬佩，我也万分感激，最后我向尊敬的兰咏梅老师，致以衷心的感谢！

拉****晶

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