ACEI在心血管高危患者中的心肾保护作用有哪些？

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ACEI在心血管高危患者中的心肾保护作用有哪些？

河北省秦皇岛市卢龙县医院
王仁友摘录《心血管网》

心血管高危人群是临床心血管疾病防止的重点对象，包括冠心病、卒中、外周血管病、糖尿病、高血压合并靶器官损害、高血压合并3个以上其他危险因素、慢性肾脏病等患者。对这一人群，过去的防止策略主要集中在减少心脑血管事件上，包括再发心肌梗死、心力衰竭和卒中等。但近年来越来越多的证据显示，这部分人群存在与心血管结果密切相关的肾功能异常。

心血管事件与肾功能减退密切相关

肾功能对心血管事件的影响

    Alan S. Go等在一项纳入100多万例受试者的调查中发现，心血管事件发生风险与肾功能的重要指标估算的肾小球滤过率（eGFR）的降低相关（图1）。以eGFR>60 ml/min/1.73m2人群的心血管事件风险作为参照（1.00），随eGFR的降低，心血管事件发生风险大大增加，eGFR 30~44 ml/min/1.73m2的人群其心血管事件发生风险倍增，而eGFR<15 ml/min/1.73m2的患者，风险升高3.4倍。

肾功能对心血管疾病患者心血管事件的影响

    VALIANT研究根据eGFR将急性心肌梗死伴射血分数低下患者分为4组（≥75.0、60.0~74.9、45.0~59.9、<45，单位：ml/min/1.73 m2）发现，随eGFR水平降低，心血管死亡、再梗死、充血性心力衰竭（CHF）、卒中、心肺复苏以及联合终点事件的发生率均升高。HOT研究亦显示，主要心血管事件发生率（例/1000患者年）在肌酐清除率（Ccr）≤60 ml/min的患者中约为Ccr> 60 ml/min患者的2倍（16.0 vs. 8.5，P<0.0001），血肌酐升高≥30%的患者亦显著高于血肌酐升高<30%的患者（9.4 vs. 5.0，P<0.0001）。提示在已有心血管疾病的患者中肾功能与心血管事件密切相关，是影响预后的重要因素。

近期几项大型临床研究结果亦证实了在心血管高危人群中肾功能对心血管事件的影响。ACCOMPLISH研究中eGFR<60 ml/min/1.73 m2（定义为慢性肾脏病[CKD]）的患者占18%，将CKD患者与非CKD患者对比发现，CKD患者主要终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定性心绞痛入院、因猝死行复苏治疗和冠状动脉血运重建）发生率明显升高（HR 1.5；95% CI：1.32~1.71）。纳入3万余例心血管高危患者（70%以上为冠心病患者）的ONTARGET研究结果亦显示，主要终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中和因CHF住院）发生率与eGFR呈显著负相关（Pfor trend <0.0001）。而在2型糖尿病患者中开展的ADVANCE研究证实，随蛋白尿增多和eGFR水平降低，大血管事件和心血管死亡均显著升高。

由此可见，肾功能减退是心血管疾病患者整体防止策略中不可忽视的重要因素。HOT、ALLHAT、ACTION和ACCOMPLISH研究的数据显示，心血管高危人群中肾功能减退（eGFR<60 ml/min/1.73 m2）患者的比例达15%~22%，因此，心血管医生也应该加强对肾脏疾病的重视。

心肾疾病密切相关的可能机制

心脏疾病和肾脏疾病既在发病机制上存在共同环节，又在功能上相互影响。两种疾病共同危险因素所致的氧化应激、炎症和神经内分泌激素的激活发挥着重要的关联作用。以CHF和慢性肾功能衰竭（CRF）中的心肾综合征为例，CHF引起肾功能衰竭主要是通过血液动力学因素，心脏输出降低和静脉压力升高致使神经激素激活、炎症发生和氧化应激，从而导致肾脏灌注减少，肾脏静脉压力升高，最终促使CRF的发生；而CRF由于肾功能降低和腺苷释放等，导致水钠潴留和利尿剂抵抗，使神经激素激活，炎症产生和氧化应激，从而导致心脏功能降低。

因此，心肾关系（Cardiovascular- Renal Relationship）是一个重要的概念，由此提出的重要临床治疗策略——心肾双向保护（dual protection）不同于以往***的心力衰竭或心肌梗死的心脏保护，或者肾小球肾病或糖尿病肾病的肾脏保护，而是将两者结合起来。心肾双向保护是当代也将是今后若干年内非常重要的治疗进展和发展方向。只有做到这一点，才能有效降低心血管高危患者的危险程度。

ACEI与心肾双向保护

ACEI心血管保护和肾脏保护作用明确

过去30年里，常用降压药物中，ACEI的心血管保护作用已经得到充分证实和广泛认可。从心血管危险因素到心肌梗死直至心力衰竭和死亡，ACEI在整个心血管事件链的不同环节上均具有雄厚的循证医学证据，其中包括很多著名的大规模临床研究，奠定了ACEI在血压控制和心血管保护方面的重要地位。而在原发性肾病方面，AIPRI、BENEDICT、Micro HOPE、REIN和ESBARI等一系列临床研究证实了ACEI对肾病不同环节和不同疾病阶段均具有保护作用。既然ACEI在心血管保护和肾脏保护上都有显著效果，那么它能否起到心肾双向保护作用呢？

在心肾双向保护中有两个重要方面需要证实：第一，具有心血管保护作用的药物对心血管高危伴有肾功能减退的患者是否依然有效？即肾功能是否影响原治疗方案的有效性？第二，在减少心脑血管事件同时是否减少肾脏事件或肾病进展。只有两方面都具备才能实现心肾的双向保护。

ACEI对肾功能减退的心血管高危患者亦具有心血管保护作用

    HOPE研究显示，ACEI使高血压患者的心血管联合终点降低22%（P<0.001），心血管死亡、心肌梗死、卒中及全因死亡率等均显著降低，证实了ACEI的心血管保护作用。该研究的分课题将980例早期肾功能不全（血清肌酐≥124 mmol/L）患者和8307例肾功能正常（血清肌酐<124 mmol/L）患者进行比较发现，肾功能减退患者主要终点（心血管死亡、心肌梗死或卒中）发生率显著升高；但无论肾功能是否减退，ACEI治疗均降低主要终点发生率，且程度相当；甚至在心血管死亡、全因死亡和因心力衰竭住院的降低上相对肾功能正常的患者有更显著的趋势（表1）。

ACEI减少心脑血管事件同时减少肾病进展

    ACCOMPLISH研究中贝那普利（洛汀新ǎ┇氨氯地平使由心血管死亡和心血管事件组成的主要终点降低20%（P<0.001），证实了该治疗方案显著的心血管保护作用。在预先确定的和扩展的肾脏终点上，贝那普利+氨氯地平有减少肾病进展的趋势（RR=0.69，P=0.095），使肾病进展加心血管死亡率联合终点显著降低（RR=0.77，P =0.018）（图2）。该研究显示了贝那普利+氨氯地平的心肾双向保护作用，提示以贝那普利为基础的联合治疗是双向保护的重要研究方向；并为将来的临床研究带来启示，提示可以将心血管终点和肾脏终点联合起来作为主要终点，这在美国一项新近开展的研究中已经有所体现。

ACEI心肾双向保护作用机制

肾素-血管紧张素系统（RAS）激活可产生多种生物学效应，在促使心脏、血管肥大和纤维化，及导致血管收缩、炎症和氧化等作用同时，也促使肾小球血管收缩、纤维化和炎症的发生。因此RAS系统激活所致炎症和重构效应是心血管系统疾病和肾脏疾病发生的共同环节。而ACEI通过抑制血管紧张素转换酶阻止血管紧张素Ⅰ向RAS系统重要的活性物质血管紧张素Ⅱ的转化，阻断RAS系统的关键环节，抑制其生物学效应，从而发挥其心肾双向保护作用。

小结 心脏疾病和肾脏疾病之间存在着密切联系，心肾双向保护是重要的临床实践问题，是心血管高危患者治疗的一个重要目标，与临床结果息息相关，其有关研究还在不断进展中。目前的循证医学证据显示，ACEI在心血管高危患者中具有心肾双向保护作用，其中贝那普利因在血浆和组织中的ACE亲和力最高，是心血管高危患者优选的治疗药物。

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