自身免疫性疾病的血清学

智****2

结缔组织病(CTD)是一组有重叠临床表现，不易辨别的自身免疫性疾病，其自身抗体常与自身免疫有关，可将其分为两大类，即器官特异性自身抗体和非器官特异性自身抗体。它们可以存在于任何一种CTD中，且多种自身抗体可在同一种CTD中出现，同一种自身抗体可存在于不同CTD中，一种自身抗体对每一种CTD的特异性不同，每一种自身抗体在不同的CTD中出现的频率也不同。
一、抗核抗体
      抗核抗体(ANA)是结缔组织病患者血清中最常见的自身抗体。其抗原成分包括核膜(糖蛋白)、核质（DNA）、核仁(RNA)。核质中的染色体又由组蛋白、非组蛋白外膜、双链DNA和着丝点等组成。不同种类的ANA常和某些疾病或病症有关。
      ANA阳性常提示光敏感或曾有光治疗史，DLE、SLE、硬皮病、干燥综合征、皮肌炎和多发性肌炎、少儿慢性关节炎、雷诺现象、药物性SLE、自身免疫性肝炎和混合性结缔组织病等病史。
      但低滴度的ANA阳性结果也见于老年人、孕妇、CTD亲属、原发性胆汁性肝硬化、 DLE、类风湿性关节炎、多发性硬化症、原发性血小板减少性紫癜、自身免疫性甲状腺炎、服用可引发SLE的药物如普鲁卡因酰胺等的患者和一些感染性疾病、恶性肿瘤、**硅胶填充手术者、某些健康个体。ANA作为诊断指标：在有临床症状的人群中ANA只能作为诊断SLE的一项实验室指标。药物性SLE、自身免疫性肝炎和混合性结缔组织病时都需要ANA阳性。ANA用于监测病情、判断预后：如81％发生雷诺现象的患者终身不会发展成为系统性风湿病，如ANA阳性，其发展成系统性风湿病的可能性由19％增加到30％。抗心磷脂抗体综合征(APS)患者如伴ANA阳性将增加发展为SLE的可能性。
二、抗核糖[根据相关法规进行屏蔽]白及组蛋白抗体
      某些自身抗体与抗核糖[根据相关法规进行屏蔽]白,组蛋白复合体发生反应，其抗原成分——脱氧核糖[根据相关法规进行屏蔽]白(DNP)即为狼疮细胞因子。高滴度的抗脱氧核糖[根据相关法规进行屏蔽]白抗体见于SLE。低滴度时可见于类风湿性关节炎、药物引起的SLE及其他CTD中。药物引起的SLE患者可有>90％的病例发现抗组蛋白抗体，而在特发性SLE中发生率较低约30%。大部分药物诱导SLE很少出现DNA抗体。
三、抗DNA抗体．
      抗DNA抗体主要为抗双链DNA(dsDNA)抗体和抗单链DNA(ssDNA)抗体。  抗·dsDNA抗体对SLE有高度特异性，常提示SLE诊断，也是疾病活动的标志,特别是合并低补体血症与活动性肾损伤密切相关，经常伴有严重肾损害。
      SLE中抗dsDNA抗体的阳性率只有50％～83％，因此阴性结果也不能排除SLE的诊断。它在药物诱导型中很少见，此外，单独的低滴度抗dsDNA抗体也可见于自身免疫性肝病、巨球蛋白血症、混合性结缔组织病、进行性系统性硬化病、干燥综合征、桥本甲状腺肿、突眼性甲状腺肿、青年型类风湿性关节炎。
      抗ssDNA抗体在各种CTD，如90%的SLE阳性，皮肌炎、硬斑病、干燥综合征等中可有不同程度的表现，在儿童线状硬斑病较多见，但也见于许多无CTD的个体，一般认为其滴度>3个SD时才能诊断CTD。在SLE中，其阳性率较抗dsDNA抗体高，在肾损伤的发病机制中两者的作用相似，抗ssDNA抗体的滴度也随疾病的活动而波动。抗核抗体阴性的SLE也可出现抗单链DNA。
四、抗ENA抗体
      抗ENA抗体是一种针对细胞核内可提取核抗原的自身抗体，因其抗原可溶于等渗盐水中，又称为盐水可提取核抗原。
      (1)抗Sm抗体：一般认为是SLE标志抗体，在SLE患者中阳性率为15％～40％，但此抗体与病情活动及狼疮性肾炎等未发现有明确的关联。但不会在其他疾病和正常人群出现。它们可出现在预后较好、抗核抗体阳性、抗双链DNA阴性的一组患者，这些患者肾损害轻、低补体血症、轻度中枢神经损害和明显的皮肤损害。
      (2)抗U1-RNP抗体：多见于混合性结缔组织病和SLE中，少见于新生儿LE，也可罕见于进行性系统性硬化病患者。常与抗Sm抗体同时存在，但良性病例往往只有抗RNP抗体而没有抗Sm抗体。  RNP抗体在混合性结缔组织病中阳性率可达95％～100％，表现为高滴度(可1：10000)，是诊断混合性结缔组织病的重要指征，患者常伴有雷诺现象、食管功能紊乱、肺功能障碍、关节炎、肌炎，肾脏损害较少或较轻，对糖皮质激素治疗也敏感。
      抗U1-RNP抗体是混合性结缔组织病的标志性抗体，混合性结缔组织病中U1-RNP抗体排斥其他抗核抗体，故当临床上不能确定混合性结缔组织病或SLE与硬皮病重叠时，抗U1-RNP抗体可用于鉴别。但由于SLE发病率大大高于混合性结缔组织病，大多数抗U1-RNP抗体阳性患者是SLE。
      (3)抗Ro／SSA抗体及La／SSB抗体：抗Ro／SSA抗体对SLE尤其是'SCLE和新生儿LE与干燥综合征是特异性的，也高度提示光敏感和慢性特发性血管炎。25％～30％的SLE患者血清中有抗Ro抗体。这些患者多有光敏性皮损、类风湿因子阳性及同时有干燥综合征。
      抗SSA抗体和抗SSB抗体阳性的干燥综合征患者更容易并发外分泌腺受累、血管炎、原发性胆汁性肝硬化、紫癜、中性粒细胞减少和嗜酸粒细胞增多、高球蛋白血症及类风湿因子阳性。
      40％～50％的抗Ro／SSA抗体阳性的SLE患者合并有抗La／SSB抗体。抗La／SSB抗体很少单独出现，但在此抗体存在时，肾炎的发病率低。
       约5~10%的SLE患者抗核抗体阴性，这代表一个特殊的亚性。患者通常HLA-DR3阳性并有干燥综合征、肺损害、皮肤血管炎和高球蛋白血症性紫癜。 大约>60％的ANA免疫荧光试验阴性的SLE患者能测出抗Ro／SSA抗体，因此在未除外抗Ro／SSA抗体存在时，不诊断为ANA阴性的SLE，在原发性C2缺乏症的SLE患者中有很多是SSA抗体阳性的。
     近来，注意到抗Ro／SSA抗体与新生儿LE综合征的发病有关。抗Ro／SSA抗体的产生与母亲的HLA(DR3，B8，MB2，MT2)有关，但同样的基因相关性未在婴儿中出现。最新发现SSA52kD(5l ku)和60kD(59ku)蛋白是先天性心脏病的危险因子，SSB 50kD(49．5ku)是婴儿SCLE的危险因子。
     (4)抗Scl-70抗体：在进行性系统性硬化病患者或伴有硬皮病的重叠综合征中阳性率为30％--50％，有人认为，抗Scl—70抗体是进行性系统性硬化病的特征性抗体，其他结缔组织病很少检出此抗体，有助于鉴别诊断。
     (5)抗Jo-1抗体：有认为Jo-1抗原是组胺tRNA合成酶的一部分。有30％～50％的多发性肌炎有此抗体存在，而在皮肌炎及其他风湿病中很少出现。近年来发现，68％的特发性肺纤维化及肌炎患者中有抗Jo-1抗体，而单有肺纤维化者只有8%出现因而肯定此抗体与肌炎有关。
五、抗磷脂抗体
      SLE患者中抗心磷脂抗体阳性率约为50％，但仅有一半出现症状，表现为丘疹，结节和类似坏疽性脓皮病样皮损。并随着dsDNA抗体的增高而增高，常提示病情的严重程度，可表现为动静脉栓塞。另有抗心磷脂抗体的红斑狼疮患者常不典型，抗核抗体常阴性，多有复发性静脉或动脉栓塞并发症和习惯性流产、血小板减少症，皮肤网状青斑、坏死、瘀斑、溃疡等，称抗磷脂综合征。这种抗磷脂抗体也发生于有网状青斑皮肤变化的ANA阴性患者中。Behcet综合征有视网膜血管栓塞者有此抗体。
与抗磷脂抗体相关的疾病：
      (1)免疫性疾病：SLE、系统性硬化症、Behcet综合征、自身免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、成人、幼年性类风湿性关节炎、原发、继发性干燥综合征、多发性风湿性肌病、巨细胞关节炎、皮肌炎多发性肌炎、混合性结缔组织病、结节性多动脉炎，慢性活动性肝炎等。
     （2）恶性肿瘤：实体瘤、白血病、霍奇金病、淋巴细胞增殖性疾病、多发性骨髓瘤、蕈样肉芽肿等。
     （3）血液系统疾病：如骨髓纤维化病等。
     （4）感染性疾病：梅毒、麻风、结核、疟疾、支原体病、HIV感染、各种病毒感染和细菌感染。
      (5)神经系统疾病：重症肌无力、多发性硬化、偏头痛等。
      (6)药物反应：氯丙嗪、苯妥英、链霉素、肼尿嗪(肼苯哒嗪)、普鲁卡因酰胺、奎尼丁等。
      (7)原发性抗磷脂综合征。
六、在硬皮病、多发性肌炎及皮肌炎中的自身抗体系统：
     （1）抗Scl-70抗体：
      为进行性系统性硬化病的标志抗体，在进行性系统性硬化病中20～30%．的患者可发现有此抗体,但很少见于CREST综合征，可帮助区别局限性和系统性硬皮病。此外，有此抗体者预后较差，且多发生肺侵犯 。
      (2)抗着丝点抗体：
       是CREST的标志抗体。出现率为60％～90％，特别是有雷诺现象者。在进行性系统性硬化病中约为20％。此抗体不反应疾病的活动性。但在进行性系统性硬化病／CREST中很重要，因为具有此抗体的患者中有7％～20％将发生原发性胆汁性肝硬化及肺动脉高压。在有雷诺现象及指甲皱襞毛细血管异常者，抗着丝点抗体仅见于有硬皮病的患者，而不见于SLE或干燥综合征的患者。
      (3)抗Jo-1抗体：
      有30％～50％的多发性肌炎有此抗体存在，而在皮肌炎及其他风湿性疾病中很少出现。抗Jo-l抗体与皮肌炎和多发性肌炎患者肺部损害有关。超过50%的抗JO-1抗体阳性的患者出现间质性肺损害，这类患者出现内脏恶性肿瘤的几率不高，支气管肺炎是致死的重要原因。
      (4)抗PL-7抗体：
      是另一种与肌炎有关的自身抗体，免疫学上与Jo-l不同，分子量为80000。
      (5)抗Ku抗体：
      也是另一种与多发性肌炎或皮肌炎有关的自身抗体，大约50％的硬皮病多发性肌炎患者有此抗体，是硬化性肌炎的标志。
      (6)抗PM-1抗体：
      最初认为，此抗原抗体系统对多发性肌炎有特异性，临床上多见于多发性肌炎和多发性肌炎与硬皮病重叠综合征患者。
七.抗中性粒细胞胞质抗体
       抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)在诊断Wegener肉芽肿、多发性微动脉炎、一些坏死性血管炎，结节性及新月体性肾小球肾炎中有较高的敏感性和特异性。
       现已确认，ANCA是一组针对中性粒细胞胞质抗原的自身抗体群，对Wegener肉芽肿有明显的特异性，阳性率为52．3％～58．6％，活动期Wegener肉芽肿可达88％。多数学者认为ANCA是上述疾病的血清学标志。
       80年代末，国外学者开始了ANCA的研究。ANCA是一种以中性粒细胞和单核细胞胞质成分为靶抗原的自身抗体谱，靶抗原包括蛋白酶3(PR3)，髓过氧化物酶(MPO)、弹性蛋白酶(HEL)、乳铁蛋白(1F)、组织蛋白酶C(CC)、溶菌酶(LYS)等，其中以抗PR3和MPO抗体研究较多。C-ANCA主要靶抗原为PR3，而P-ANCA主要为MPO。P-ANCA与微型多血管炎和变应性肉芽肿性血管炎密切相关。
      ANCA是否直接参与血管炎的发病还不十分清楚，但研究证实ANCA及T细胞与ANCA靶蛋白的反应在ANCA相关血管炎中起作用。ANCA可增强中性粒细胞激活和血管内皮的损伤，其诱导的血管炎动物模型已建立。
      ANCA参与血管的损伤其过程，可能是被激活的中性粒细胞产生相应粘附分子，细胞因子，并使其脱颗粒，释放氧自由基，损伤血管内皮。ANCA也可直接**中性粒细胞，诱导氧自由基释放，并以剂量依赖方式诱导初级溶酶体酶的释放。
      另有文献报告SLE活动期患者，ANCA阳性率为53．7％，且均为P-ANCA。ANCA阳性与阴性者的病变严重程度、系统累及SLE活动期患者，系统累及范围无相关性。也未发现ANA、ds-DNA与ANCA有相关性。MPO参于该病的发生发展有待于进一步探讨。
八、抗增殖细胞核抗原(PCNA)抗体：
      抗PCNA抗体很少见，但在SLE中有很高的特异性，有5％～10％的患者可检出，其他结缔组织病中尚未见有此抗体。
九、免疫球蛋白与免疫复合物：
      在SLE患者中IgG、IgA、IgM升高很常见，特别是荧光免疫在表皮连接处，IgM最常见，IgG、IgA和C3也常见，似乎IgG沉积对SLE有特异性。
免疫复合物在SLE血管炎和肾损害的发病机制中也有重要作用，在血管壁测到的免疫球蛋白和补体可以推测免疫复合物的出现。在狼疮肾炎的活检中可测到高浓度的抗体。
      大约50~94%的SLE、60~80%的DLE、60%的SCLE和50%的新生儿SLE的皮损处狼疮带试验阳性。67%的SLE非皮损部位阳性。非暴露部位50~60%、暴露部位60~70%。其阳性率与其是否治疗和皮损出现时间的长短有关。DLE非暴露部位一般为阴性。IgM可出现在一些不相干的疾病，如日光角化病、多形日光疹、酒渣鼻、淋巴细胞浸润、皮肌炎和紫外线照射治疗后。
十、其他自身抗体
      其他自身抗体如抗淋巴细胞抗体、针对大脑的抗体、抗红细胞抗体、抗血小板抗体、抗中性粒细胞抗体、类风湿因子、冷球蛋白等，在CTD中也常出现，但特异性不高。针对大脑的抗体如抗神经膜抗体、抗核糖体P抗体、抗神经纤维抗体等与SLE脑损害有关。

[ 本帖最后由 tiandou1975 于 2009-4-11 18:29 编辑 ]

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