冠心病介入治疗2007——与困惑同行

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马长生教授谈：冠心病介入治疗2007——与困惑同行

首都医科大学附属北京安贞医院 作者：马长生　聂绍平　 2007-4-29

关键词：马长生 冠心病 介入治疗 冠脉综合征  左主干病变 DES PCI  CABG 多支病变 心肌梗死 药物洗脱支架 血栓 抗凝 肝素 抗血小板治疗
编者按： 近十余年来 ，冠心病在药物、介入与外科治疗几个方面均取得了长足的进展。随着介入新技术的不断涌现，新研究也如雨后春笋，令人眼花缭乱，冠心病的治疗策略也随之发生了较大的变化。在第10届全国心脏病介入***召开之际，心血管网记者就冠心病介入治疗方面存在的诸多困惑和疑虑对安贞医院心内科知名专家马长生教授进行了约稿，马长生教授就冠心病介入治疗2007存在的困惑进行了解读。我们向马长生教授致谢！

   
    随着介入新技术的不断涌现，新研究也如雨后春笋，令人眼花缭乱，冠心病的治疗策略也随之发生了较大的变化。与此同时，冠心病介入治疗在诸多领域还存在较多的困惑或疑虑，除了一些“世纪难题”外，也出现了一些新的问题有待回答。
1. 非ST段抬高急性冠脉综合征：早期侵入策略还是早期保守策略？
    大量研究评价了非ST段抬高ACS两种早期策略的效果。VANQWISH试验、TIMI IIIB试验和MATE试验在研究设计等方面存在诸多缺陷，其结果存在较大争议。近年来的代表性研究主要包括FRISC II试验、TACTICS(TIMI18)试验、RITA-3试验和ICTUS试验等。
    多项研究显示，早期侵入性策略优于早期保守策略。FRISC II试验共入选2457例不稳定冠心病患者，结果显示，与保守治疗组相比，侵入性治疗组的6个月死亡与MI发生率降低22%（12.1% vs 9.4%, P=0.031），心绞痛发作和再住院减少50%。早期侵入性治疗的1年随访结果也明显优于早期保守治疗（每100人挽救1.7个生命，预防2次非致死心肌梗死，减少20次再住院）。在2006年的ESC会议上，Lagerqvist等报告的FRISC II 试验5年随访结果显示，早期侵入组的主要终点事件（死亡与心肌梗死）仍明显低于早期保守组（19.9% vs 24.4%，P=0.009），尽管两组死亡率并无差异，但早期侵入组心肌梗死（MI）发生率仍明显低于早期保守组（12.9% vs 17.7%，P=0.002）。TACTICS试验将2220名患者随机分为早期侵入治疗组（4～48小时内完成心导管检查和血管重建治疗）与保守治疗组（首先给予药物治疗稳定病情，若再发心肌缺血则行血管重建）。随访6个月后，早期侵入治疗组主要复合终点事件（死亡、MI、因胸痛恶化而再住院）（19.4% vs 15.9%, P=0.0025）、死亡与MI（9.5% vs 7.3%, P<0.05）的发生率明显降低。RITA-3试验共入选1810例非ST段抬高ACS患者。结果显示，早期侵入组4个月主要临床终点（死亡、MI、顽固性心绞痛）发生率明显低于早期保守组（9.6% vs 14.5%，P=0.001），其中顽固性心绞痛减少有为明显（减少一半）。两组1年死亡与MI的发生率相当（7.6% vs 8.3%，P=0.58）。Bavry等发表的另一项荟萃分析结果共包括7项试验共8375例患者，平均随访2年。结果显示，早期侵入组全因死亡率（4.9% vs 6.5%，P=0.001）、非致死MI发生率（7.6% vs 9.1%，P=0.012）均低于早期保守组。早期侵入组13个月随访期间因心绞痛再入院也明显减少。
然而，也有部分研究显示，尽管早期侵入策略的长期效果优于早期保守策略，但选择早期侵入策略有可能增加早期不良事件。FRISC II研究较早就发现，尽管早期侵入策略能使1年MI发生率降低26%（8.6%比11.6%，P＝0.015），但早期侵入策略2周内非致死性MI的发生率却有高于早期保守策略的趋势。Mehta发表的一项荟萃分析共包括7项临床试验9212例患者，平均随访17个月。 结果显示，常规侵入策略的早期死亡（1.1% vs 1.8%，P=0.007）、死亡与MI（3.8% vs 5.2%，P=0.002）均有所增加，但常规侵入组出院后的死亡率（4.9% vs 3.8%，P=0.01）、死亡与MI发生率（11.0% vs 7.4%，P＜0.001）均显著低于选择性侵入组。随访结束时，常规侵入策略组严重心绞痛和再住院较选择性侵入组分别减少33%和34%。
    另外，近几年发表的ICTUS试验则显示，早期侵入性策略并不优于选择性侵入策略。ICTUS试验1年研究结果最早在2004年的ESC会议上报告，随后发表在2005年的《新英格兰医学杂志》上。该研究共入选1200例静息心绞痛发作时间＜24h、肌钙蛋白T浓度≥0.03ng/mL的非ST段抬高ACS患者，随机采取早期侵入策略（n＝604）和选择性侵入策略（首先采用药物治疗，仅当存在顽固性心绞痛或运动试验阳性时行冠状动脉造影，必要时行血管重建）。主要终点包括死亡、非致死MI和因心绞痛症状而再住院。结果发现，两组1年累计复合终点事件率（22.7% vs 21.2%，P=0.33）与死亡率（均为2.5%）均相当，但早期侵入组MI（定义为CK-MB峰值大于正常上限的1倍）的发生率高于选择性侵入组（15.0%比10.0%，P＝0.04）。最近，Hirsch等在Lancet上发表了ICTUS试验的长期随访结果。结果显示，早期侵入组与选择性侵入组的3年主要终点、4年全因死亡和心血管死亡均无差异，但早期侵入组的MI率仍高于选择性侵入组（18.3% vs 12.3%，P=0.002）。
    上述临床试验结果存在较大差异，可能与多种因素有关。首先，早期侵入与早期保守（或选择性侵入）的定义各不相同。其次，各研究中早期侵入的时间和血管重建的比率也存在较大差别。再次，各项研究病例入选标准存在一定差异，危险分层也不尽相同，而多项亚组研究均显示，只有中高危患者能从早期侵入性治疗获益。另外，临床用药（尤为抗凝剂、GP IIb/IIIa抑制剂等）等的不同也可能会对早期不良事件产生一定影响。
    自ICTUS试验发表以来，目前国外尚无有关非ST段抬高ACS早期策略的最新指南建议。多数学者认为，非ST段抬高ACS患者采取早期侵入策略可能更好，其中，中高危患者的得益可能更加明显。然而，选择早期侵入策略也有可能增加早期死亡或MI风险。未来研究应主要选择中高危患者，探索最佳介入时间和理想辅助治疗措施，以降低早期侵入的风险，增加长期临床得益。
2. 心肌梗死：延迟开通梗死相关动脉是否有益？
    近年来，急性心肌梗死（AMI）的早期再灌注治疗的获益已得到广泛认可，因而，溶栓和直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）备受临床重视。然而，由于就诊延误等原因，有近三分之一的MI患者未能接受早期再灌注治疗。部分学者假设，在急性期后开通梗死相关动脉（IRA），有可能挽救冬眠心肌，预防左心室扩大，改善侧枝血流和心电学稳定性，仍可能使患者受益。然而，该假说一直缺乏大型临床研究结果。
    部分观察性研究也显示，开通IRA能改善左心室功能，抑制心室重构，改善临床后果。在2006年的ESC会议上，荷兰学者Gerrit Veen等报告的VIAMI（Viability-Guided Angioplasty After Acute Myocardial Infarction）试验结果显示，溶栓治疗后或未接受再灌注治疗的患者，若经小剂量多巴酚丁胺超声心动图试验（DSE）证实存在存活心肌，则选择侵入治疗明显优于保守治疗。该研究共入选291例接受过溶栓治疗或未行再灌注治疗的AMI患者，216例在48～72h后经DSE证实存在存活心肌（≥2个阶段对多巴酚丁胺有反应），并随机分为侵入组（支架＋阿昔单抗）或保守组（缺血指导治疗）。随访6个月发现，侵入组主要临床终点（死亡、再发MI和不稳定型心绞痛）发生率降低（6.6% vs 15.5%，P=0.04），主要源于不稳定型心绞痛发生率的降低（2.8% vs 11.8%，P=0.01），两组死亡或MI发生率相当。与有存活心肌但接受保守治疗的患者相比，无存活心肌的患者接受保守治疗后的无事件生存率更高，缺血事件更少（5.3% vs 14.5%，P＜0.05）。研究者认为，存活心肌试验应成为此类患者的标准评估项目，对于存在存活心肌的患者，出院前应考虑血管重建治疗。
    在VIAMI试验中，无存活心肌的患者未接受侵入治疗。然而，在临床实践中，有不少此类患者实际上接受了介入治疗，能否获益则并不明确。在2006年的AHA会议上，美国学者Judith Hochman报告的OAT试验（Occluded Artery Trial）结果部分回答了这一问题。OAT试验为国际多中心研究，共入选2166例存在明确MI、3～28日内IRA完全闭塞、存在高危因素（射血分数＜50%和/或{MOD}左心室25%以上的血管近段闭塞）的患者，随机分为侵入组（PCI＋理想药物治疗）和保守组（单用理想药物治疗）。两组分别有99%和8.3%的患者尝试PCI。主要临床终点包括死亡和因NYHA IV级心衰或MI再入院。随访5年发现，两组主要临床终点发生率相当（17.2% vs 15.6%，P=0.20），除保守组4年致死与非致死MI发生率更低外（8.1% vs 10.1%，P=0.05），两组其他事件发生率均相当。该研究显示，无论PCI后IRA是否通畅，PCI并不减少临床事件，反而有增加再梗死的趋势。研究者认为，对于此类患者，应积极进行二级预防止疗，无需行PCI。批评者认为，该研究在许多中心的病例入选率较低，药物洗脱支架（DES）的应用率也极低（PCI组IRA和非IRA仅分别有8.1%和7.0%使用了DES），因而其结果难以推广至普通人群。尽管如此，Califf等仍认为，OAT试验提示，对于心肌梗死24h后无症状的患者，若IRA完全闭塞，并无迫切指证需要行介入治疗。
    同期报告的TOSCA（Total Occlusion Study of Canada）-2研究为OAT试验的附属研究，旨在观察支架术对IRA长期通畅率、左心室功能和心室扩大的影响。该研究共入选381例未接受再灌注治疗、IRA完全闭塞的患者，在3～28天随机侵入组（PCI＋药物）和药物组，主要临床终点为IRA的通畅率。1年造影随访发现，16%的接受PCI的IRA闭塞，而25%的接受药物治疗的IRA行再次重建。将基线与1年结果相比，侵入组和药物组射血分数改善程度无差异，而PCI组左室舒张末期容量增加幅度低于药物组。该研究显示，对于IRA完全闭塞的MI患者，PCI后IRA的长期通畅率较高，能减轻左心室扩张，但对射血分数的改善并不明显。
    综合以上研究结果，对于未能接受直接PCI的STEMI患者，在亚急性期评价心肌存活度有可能指导临床治疗。对于MI后IRA完全闭塞的患者，若无缺血症状，介入治疗并不一定优于强化药物治疗。
3. 左主干病变：DES还是冠状动脉旁路移植术？
    无保护左主干PCI的主要局限性在于支架再狭窄可能导致严重后果（如严重心力衰竭和猝死等）。随着DES的问世，左主干病变已不再是冠状动脉旁路移植术（CABG）的专利。越来越多的学者认识到，DES将成为左主干病变治疗的新选项。
    1982年发表的退伍军人管理协作研究显示，左主干病变CABG与药物治疗的5年生存率分别为80%和64%。1995年发表的CASS研究发现，左主干病变药物治疗与CABG的生存时间中位数分别为6.6年和13.3年。上述研究确立了CABG在左主干血运重建中的“领导”地位。
    研究显示，对于左心室功能正常的左主干病变患者，尽管支架术较为安全，但普通支架术后再狭窄率达9.5%～34%。自DES问世以来，迄今已有多项研究评价了雷帕霉素或紫杉醇洗脱支架用于左主干病变的疗效。多数研究显示，左主干病变植入DES安全可行，近中期疗效满意。然而，由于一直缺乏大样本随机研究和长期随访资料，国外指南一般建议，对于无保护左主干病变患者，只有在没有其他血运重建治疗选项时才可以选择支架术。2005年美国有关指南将适合CABG的左主干病变列为PCI治疗的Ⅲ类适应证（C类证据），而将不适合CABG的左主干病变列为Ⅱa类适应证（证据等级B）。欧洲有关指南则将不适合CABG的无保护左主干病变列为介入治疗的Ⅱb类适应证（证据等级C）。随着研究的不断深入，相信无保护左主干DES的适应证等级有可望得以改变。
    多项研究显示，心功能不全是预测无保护左主干病变PCI不良临床事件的主要危险因素之一。Ellis等的多中心注册资料显示，左室射血分数（LVEF）≥40%和＜40%的无保护左主干患者支架术后的住院生存率分别为98%和67%，9月无事件生存率分别为86±5%和22±12%。Tan等发表的279例ULTIMA随访结果显示，预测无保护左主干病变PCI住院与随访期间全因死亡的主要因素包括：LVEF≤30%（HR 4.21, 95% CI 2.27-7.81, P=0.001）、3～4级二尖瓣反流（HR 3.66, 95% CI 1.61-8.30, P=0.001）、MI伴心源性休克（HR 3.56, 95% CI 1.73-7.34, P=0.001）、血肌酐≥2mg/dL（HR 3.1, 95% CI 1.30-7.39, P=0.011）和病变严重钙化（HR 2.32, 95% CI 1.13-4.76, P=0.022）。为此，绝大多数学者主张对无保护左主干病变的患者行PCI宜选择LVEF>40%的病人。
    笔者认为，无保护左主干病变选择DES还是CABG主要应取决于病变部位（是否累及分叉）、左心室功能、患者意愿和术者经验等多项因素。对于左主干开口和干段病变，选择DES一般可取得较好的疗效；对于左主干分叉病变，应充分考虑到手术风险和双支架术后边支再狭窄等问题，慎重加以选择；对于LVEF≤40%的患者，应尽可能选择CABG。值得注意的是，无保护左主干病变介入治疗毕竟存在较大风险，即便植入DES，也应限用于少数技术熟练经验丰富的术者。
4. 多支病变：介入治疗还是冠状动脉旁路移植术？
    根据是否合并糖尿病，一般将有关多支病变的研究分为非糖尿病多支病变和糖尿病多支病变，两者研究结果有所不同。
    在DES问世以前，大量随机试验（GABI、BARI、EAST、ARTS、ERACI-II、SoS、AWESOME、MASS、MASS-II等）比较了非糖尿病多支病变PCI与CABG的疗效。总体结果表明，非糖尿病多支病变PCI与CABG的远期生存率基本相当；PCI的术后靶血管重建（TVR）率高于CABG。最近发表的MASS-II试验5年随访结果也显示，药物治疗、PCI和CABG的长期死亡率相当且均较低，但CABG的长期不良事件（再次MI）和再次重建率低于药物治疗或PCI。
    DES用于多支病变安全有效，但血运重建率依然较高。Orlic等报告的155例患者共植入573个雷帕霉素洗脱支架（SES）（平均每例患者有3.3±1.3个病变植入SES），30日和6个月累计MACE率分别为10.3%和22.3%，由于多个病变TLR率（14.3%）的累加效应和其他病变进展（占1.8%），靶血管血运重建（TVR）率由30日的0.6%升高至6个月的16.1%。ARTS II试验入选606例多支病变患者植入SES，与ARTS I试验中600名接受裸金属支架（BMS）和605名接受CABG的患者进行比较，结果表明，SES的MACE发生率最低。SES在多支病变的疗效还有待探讨。
有关糖尿病多支病变血运重建的研究多为非***设计的亚组分析或注册研究（如NHLBI注册、BARI试验与注册、CASS试验、EAST试验、CABRI试验、RITA-1试验、ARTS试验等）。总体结果显示，对于接受降糖治疗（尤为接受胰岛素治疗）的糖尿病多支病变患者，CABG的远期生存率高于PCI，再次血运重建率显著低于PCI；糖尿病患者采用IMA搭桥的远期生存率高于大隐静脉桥搭桥或PCI；糖尿病患者接受PCI治疗的远期生存率明显低于非糖尿病患者。
    DES时代的部分研究显示，尽管糖尿病多支病变使用DES后主要不良事件的发生率依然高于非糖尿病患者，但再次血运重建率明显降低。在2005年AHA会议上，Macaya等报告的ARTS II试验糖尿病亚组结果显示，DES与CABG的1年再次重建率分别为12.6%和4.2%。由此可见，在DES时代，糖尿病多支病变仍应首先考虑CABG。多支病变理想血管重建策略，还有待于SYNTAX试验和FREEDOM试验（评价糖尿病多支病变患者使用SES和CABG的疗效）等研究的结果。
5. 药物洗脱支架与迟发性支架血栓：证据确凿还是扑朔迷离？
    药物洗脱支架（DES）是冠心病介入治疗发展史上的一座里程碑。历经几年的“欣喜”与“狂热”后，DES的安全性问题逐渐 “浮出水面”，并日益成为关注的焦点。其中最为突出的就是迟发性支架血栓（LST）问题。
    根据发生时间，一般将支架血栓分为急性（＜24h）、亚急性（1～30d）和迟发性（＞30d）三类。ARC（Academic Research Consortium）根据发生的时间将支架血栓分为急性支架血栓（支架术后24小时内发生的血栓）、亚急性支架血栓（SAT）（支架术后24小时到30天内发生的血栓）、迟发支架血栓（LST）（术后30天到360天的血栓）和极迟发支架血栓（VLST）（360天后发生的血栓）四类。近年来研究发现，DES的致血栓窗比裸金属支架（BMS）要长得多，DES的1年后支架血栓发生率有高于BMS的趋势。
    早在2001年，Liistro等就报道了首例紫杉醇洗脱支架（PES）导致的LST。2003年，Kerner等报告了首例植入雷帕霉素洗脱支架（SES）后LST病例。2004年，Virmani等报告了植入SES后18个月发生LST的死亡病例，病理研究显示，局部存在过敏反应。
    病理学与影像学研究也逐步发现了DES导致LST的潜在机制与证据。Virmani等研究发现，支架植入初期BMS和DES并无不同，但14天后，BMS表面可见平滑肌细胞，而DES表面却没有。Joner等通过尸检研究发现，与BMS相比较，DES延迟愈合更严重，表现为纤维素沉积和内皮化不良。Takano等采用血管镜研究发现，植入SES后新生内膜覆盖等级明显低于BMS，SES的血栓残留率也高于BMS。尽管如此，DES的LST问题仍未能引起足够重视。
    2006年3月，瑞士学者Pfisterer等在ACC会议上公布的BASKET-LATE研究结果终于引发了对DES长期疗效与安全性忧虑。研究结果显示，停用氯吡格雷后，DES组主要终点事件发生率明显高于BMS组（4.9%比1.3%， P=0.01）。DES组LST发生率高于BMS组但无统计学意义 (2.6%比1.3%，P=0.23)。DES减少靶血管重建的获益被LST导致的MI和死亡发生率增加所抵消。DES血栓相关事件发生在停用氯吡格雷后15～362天。
    2006年9月，欧洲学者在ECC/WCC会议上报告的两项荟萃分析结果终于引发了一场DES支架血栓的全球“风暴”。日内瓦学者Edoardo Camenzind将四项比较SES与BMS的研究（最长随访时间4年）进行荟萃分析发现，SES组死亡与非致死Q波MI明显高于BMS组（6.3%比3.9%，P＝0.03），增高达38%。将五项比较PES与BMS的研究（最长随访3年）进行荟萃分析发现显示，两组复合终点（死亡与MI）发生率无差异（2.6%比2.3%，P＝0.68），PES组仅比BMS组高16%。荷兰学者Peter Wenawesor选择SIRTAX和Post-SIRTAX注册研究、RESEARCH和T-SEARCH注册资料，共入选8146例患者进行分析。结果发现，共有152例支架血栓患者，30天、1年、2年和3年的发生率分别为1.2%、1.7%、2.3%和2.9%，年均增高0.6%。
    随后又有多项荟萃分析比较了DES与BMS的长期临床结果。Stone等对四项比较SES和BMS的临床试验（包括RAVEL，SIRIUS，E-SIRIUS 和 C-SIRIUS）的4年结果进行荟萃分析。结果发现，SES组1至4年LST增加0.6%（年均增加0.2%），但并未增加死亡或MI，使用SES能显著降低靶病变血管重建率（TLR）与靶血管重建率（TVR）。Leon等对四项比较PES和BMS的临床试验（包括TAXUS I、II、IV、V）进行荟萃分析，随访时间亦为4年。结果也发现，PES组1至4年LST增加0.5%（年均增加0.15%），但并未增加死亡或MI，使用SES能显著降低TLR与TVR。
    在最近的《新英格兰医学杂志》上，Stone等根据各项临床试验中支架血栓的定义，对4项比较SES和BMS的随机试验（n=1748）和5项比较PES和BMS的随机试验（n=3513）的4年随访结果进行了分析。结果发现，SES与BMS的4年支架血栓发生率分别为1.2%和0.6%（P=0.20），PES与BMS的4年支架血栓发生率分别为1.3%和0.9%（P=0.30）；SES与BMS的1年后分别有5例和0例支架血栓（P=0.025），而PES与BMS的1年后分别有9例和2例支架血栓（P=0.029）。SES或PES与BMS的4年死亡与MI发生率无差异，然而，接受SES和PES的4年靶病变重建率（TLR）均明显低于接受BMS的患者。
    Kastrati等将14项比较SES与BMS的随机对照研究（其中包括SES用于糖尿病、慢性闭塞病变、静脉移植血管病变、多支血管病变、小血管、长病变以及非选择病人），按照各自的支架血栓定义，对随访结果进行汇总分析。结果发现，SES组与BMS组死亡、死亡与心梗的风险没有差别。与BMS组相比，SES组不良事件（包括死亡、心梗和再次血运重建）和再次血管重建风险明显降低，支架血栓的危险也无明显增加。
    几项研究采用ACR定义分析了DES的支架血栓风险。Spaulding等根据ARC对支架血栓的新定义对4项比较SES和BMS的随机研究（n=1748）进行汇总分析，主要安全终点为4年生存率。结果显示，SES组与BMS组4年的生存率无差异（93.3% vs 94.6%，P=0.28）；ARC定义的急性、亚急性和极迟发血栓的发生率没有差别，SES组迟发血栓的发生率高于BMS组（0.3% vs 1.3%，P=0.03）；但两组确诊支架血栓（1.2% vs 0.8%，P=0.47）、确诊/很可能的支架血栓（1.5% vs 1.8%，P=0.70）的发生率均无明显差别。Mauri等选择四项比较SES和BMS、四项比较PES和BMS的随机研究，分别有878、1400和2267例患者使用SES、PES和BMS，并对4年随访资料进行汇总。结果显示，根据研究设计的标准，SES与BMS的4年支架血栓发生率分别为1.2%和0.6%（P=0.20），PES与BMS的4年支架血栓发生率分别为1.3%和0.8%（P=0.24）；根据ARC的支架血栓定义，SES组与BMS组的确诊/很可能支架血栓发生率分别为1.5%和1.7%（P=0.70），PES组与BMS组的确诊/很可能支架血栓发生率分别为1.8%和1.4%（P=0.52）；SES组与BMS组1～4年确诊/很可能支架血栓发生率分别为0.9%和0.4%，PES组与BMS组1～4年确诊/很可能支架血栓发生率分别为0.9%和0.6%。以上两项研究均显示，根据ARC支架血栓的新定义，与BMS相比，DES的支架血栓风险增加并不明显。
    综合以上研究，在适应证范围内应用DES总体是安全的，并可降低靶血管重建率。然而DES的迟发性支架血栓的确有高于BMS的趋势。2006年12月7日和8日，FDA循环系统装置顾问委员会召开听证会，达成了以下共识：①与BMS相比，植术DES术后1年支架血栓发生率有轻微的增加，具体程度还不明确。②与BMS相比，DES术后1年并没有增加死亡和MI的危险。③与BMS相比，DES全因死亡率并没有增加。④在已获批准的适应证范围内应用DES时，与BMS相比，DES的血栓风险没有超过其获益。考虑到支架血栓为低概率事件，必须设计样本更大、时间随访较长的研究进一步阐明其长期安全性。
6.  PCI术中抗凝：肝素还是低分子量肝素？
    大量研究比较了PCI术中使用低分子量肝素（LMWH）与普通肝素（UFH）的安全性与效果，其中多数研究使用的LMWH为伊诺肝素（ENX）。
6.1急性冠脉综合征（ACS）的早期侵入治疗：根据INTERACT试验和A to Z试验A期研究结果，接受早期保守治疗的高危患者可使用ENX替代UFH。然而，对于接受早期侵入治疗的高危患者，SYNERGY研究显示，使用ENX并不优于UFH。在2005年ACC会议上报告的SYNERGY PCI试验共入选4687例接受PCI的高危急性冠脉综合征（ACS）患者，PCI时分别使用伊诺肝素或UFH。结果显示，两组主要临床终点、30日死亡与MI发生率均无差异，但伊诺肝素组30日TIMI大出血发生率高于UFH组。为此，2005年ESC有关PCI指南也建议，高危且拟行侵入治疗的ACS患者建议使用UFH（IC）。
    然而，PCI术前曾使用ENX的ACS患者PCI时是否需要换用UFH尚无定论。根据OASIS-5结果，与fondaparinux相比，PCI前使用ENX的患者在导管室换成UFH增加出血事件。在SYNERGY试验高危且接受早期侵入治疗的患者中也发现了这一现象。部分学者认为，对于术前曾使用皮下ENX的患者，PCI时仅需追加ENX即可，似无需换成UFH。
6.2 择期PCI：在2005年的ESC会议上报告的STEEPLE试验是第一项评价择期PCI患者术中抗凝的随机研究。该研究共从124个中心入选了3528例经股动脉行择期PCI的患者，随机分入小剂量依诺肝素（0.5mg/kg体重）组、大剂量依诺肝素（0.75mg/kg体重）组和普通肝素组，由术者自行决定是否同时使用GP IIb/IIIa抑制剂。一级终点是与冠状动脉旁路术（CABG）无关的大出血和小出血，主要次级终点包括抗凝达标率等。结果发现，低剂量依诺肝素组24小时内非CABG出血的发生率明显低于普通肝素组（5.9% vs. 8.5%，P=0.01），而大剂量组与普通肝素组差别不明显（6.5%比8.5%，P=0.051）；大、小剂量依诺肝素的严重出血的发生率均低于普通肝素组；大、小剂量依诺肝素组的抗凝达标率（0.5mg/kg组79%，0.75mg/kg组92%）明显高于普通肝素组（20%，P<0.001）。值得注意的是，0.5mg/kg伊诺肝素组复合疗效终点（死亡/MI）的发生率还低于另外两组。
    STEEPLE试验明确显示，择期PCI患者使用ENX安全有效。若择期PCI患者均使用ENX，则每60名患者能减少1例大出血。
6.3 ST段抬高心肌梗死（STEMI）早期PCI：由于缺乏大样本研究结果，2006年ACC/AHA/SCAI有关PCI指南Update建议，STEMI患者PCI术中抗凝选用UFH（I类适应证，证据等级C），而使用LMWH替代UFH被列为IIb适应证（证据等级B）。然而，在2006年WCC上公布的PCI-ExTRACT-TIMI 25研究结果显示，接受溶栓治疗的STEMI患者PCI时可使用ENX替代UFH。该研究为ExTRACT-TIMI 25亚组研究，在2万余例患者中，共有4676例患者在溶栓24h后行PCI（受研究设计所限，PCI时间不符合挽救性PCI）。结果显示，与使用UFH相比，接受溶栓治疗的STEMI患者在导管室应用ENX能减少死亡/MI（13.8% vs 10.7%，P=0.001），而且不增加TIMI大出血（1.6% vs 1.4%，P=0.56）。
    此外，Borentain等报告的一项荟萃分析结果显示，PCI时单次静脉注射低分子量肝素（多为伊诺肝素）的疗效与安全性不亚于UFH。
    为此，目前一般认为，择期PCI患者术中使用伊诺肝素（ENX）安全有效，并可能减少出血事件。根据PCI-ExTRACT-TIMI 25研究结果，接受溶栓治疗的ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者PCI时使用ENX替代UFH能减少不良事件，且不增加出血。
7.  PCI术后双联抗血小板治疗：6～12个月？还是更长？
    植入DES后抗血小板药物使用情况不尽人意。Spertus等研究显示，即使在美国，MI患者在植入DES后，1/7的患者术后不到30天就已停用噻氯吡啶类药物。在30天内停药者随后11个月内死亡率（9.5%比0.7%，P＜0.0001）和再入院率（23%比14%，P=0.08）均增高。
    目前一般认为：①几项研究资料表明，与目前CYPHER和TAXUS说明书所建议的抗血小板治疗时限相比，采用更长时限的抗血小板治疗可能获得更多的益处。②抗血小板治疗的最佳时限，尤其是氯吡格雷的使用时限目前还无法确定。即使在应用双重抗血小板治疗时血栓仍有可能发生。③FDA批准的两种DES的说明书必须参考ACC/AHA/SCAI的PCI操作指南。该指南建议，植入DES的患者必须长时间服用阿司匹林以及服用氯吡格雷至少3个月（Cypher）或6个月（Taxus），但对于出血风险较低的患者最好将治疗时限延长至12个月。④使用其他DES（如Endeavor支架、Janus支架等）有望降低术后迟发性血栓风险，术后服药双联抗血小板药物的时间可望缩短，但仍须累积长期随访资料。
    最近，AHA-ACC-SCAI-ACS-ADA五大机构联合制定了关于支架术后停用双联抗血小板药物的建议（JACC, 2007）。该指南建议，鉴于DES术后停用双联抗血小板药物可能导致支架血栓、MI甚至死亡，植入DES后应使用双联抗血小板药物12个月。植入DES前要进行细致评估，患者是否愿意或耐受12个月的双联抗血小板治疗，否则不应考虑使用DES；PCI术后12个月内需要接受侵入性或手术治疗的患者，应考虑球囊扩张和（或）植入BMS，不应考虑植入DES。新近，美国SCAI也发表了有关LST的共识与建议。除强调病例选择、病变准备、植入技术等外，也建议出血风险不高的患者服用氯吡格雷12个月。但高危患者是否需要服用更长时间，其风险与获益比还需进一步研究证实。

[ 本帖最后由 zhouzhh 于 2007-5-2 11:25 编辑 ]

踏**痕

谢谢分享

y****g

多数学者认为，非ST段抬高ACS患者采取早期侵入策略可能更好，其中，中高危患者的得益可能更加明显。
确实有很多困惑!!希望今年有所解决,搞个指南!呵呵

逗*1

好东西，谢谢分享。