【分享】低分子量肝素在急性冠脉综合症中的应用

z****8

　近30年来，尽管与心脏病相关的病死率已有下降，但急性冠脉综合症（包括不稳定性心绞痛和急性心肌梗死）发病率仍在持续上升。早期经皮冠脉介入治疗（PCI）和冠脉内支架术的普遍开展以及潜在支架内血栓形成的风险，都要求对ACS及PCI前后针对凝血酶的形成和血小板的激活采取安全有效的处理。
一 ACS的抗栓治疗基础
　　粥样硬化斑块破裂使其内容物暴露于血流，随之血小板发生粘附、聚集、释放，同时激活内源性凝血级联反应，引起纤维蛋白沉积，最终导致血栓形成，这是ACS的根本病理生理改变[1]。凝血酶（因子Ⅱa）有广泛的促凝血和促血栓作用，它还是激活血小板的最强力**因子之一；在病变血管内膜表面，凝血酶促进内皮素Ⅰ的释放；更重要的是，凝血酶可加强多种促增殖因子的作用，是血管损伤后平滑肌细胞增殖的关键中介因子[2]。抑制凝血酶形成可预防血栓形成。阿司匹林和普通肝素（UFH）是急性心肌梗死和不稳定性心绞痛的标准抗栓抗凝治疗[3]，但UFH有诸多不足，为此需要寻找更安全有效的抗栓抗血小板联合治疗策略。近年来，开发了低分子量肝素(LMWH)，临床试验证明对ACS疗效等同甚或优于UFH，有望替代UFH。
二 肝素的药理学
　　UFH是一种硫酸多聚糖，是由不同链长的葡聚糖和硫酸残基构成的异质混合物，分子量5,000-30,000道尔顿[4]。其抗凝作用由赖于与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合的特异性五糖序列的存在。与AT-Ⅲ结合后使后者构型发生变化，增强抑制因子Ⅱa和因子Ⅹa的能力。超过18糖链长的肝素分子（分子量大于6,000）能同时结合凝血酶，形成三重复合物，有效抑制因子Ⅱa的活性。
　　LMWH是猪肝素的化学裂解产物，分子量4,000-6,000道尔顿，分子链长度小于18糖，但保持了关键的5糖序列，保证了因子Ⅹa-ATⅢ-肝素复合物的形成。总的来看，LMWH对因子Ⅹa的抑制作用明显大于对Ⅱa的抑制作用。UFH的抗Xa/Ⅱa比值为1:1，而LMWH为4.1:1到2.1:1。因子Ⅹa是影响凝血酶生成的重要酶促反应步骤，抑制少量的因子Ⅹa可以抑制大量的Ⅱa生成，因此在此环节抑制活动的加强是预防血栓形成的更有效途径。此外，LMWH血浆清除半衰期长，大部分LMWH可每12小时一次给药。需要注意的是，虽然LMWH来源相同，但因对抗凝血因子的活性不同，不能互换（表１）。
三 LMWH的优点
　　皮下注射LMWH后，生物利用度高达90%（UFH为40%），这与其血浆蛋白（包括血小板4因子、纤维联结蛋白、玻璃联结蛋白及vW因子）亲和力弱有关[6]。LMWH与这些蛋白结合能竞争性抑制与AT-Ⅲ的结合，同时会促进血小板聚集，削弱其抗凝作用。LMWH由肾脏清除，清除率不依赖所给剂量。LMWH产生的抗凝作用预测性好，因此不需要严密监测aPTT和反复剂量调整，可方便地皮下注射给药，门诊病人更方便。
　　UFH有潜在的严重并发症，如大出血、血小板减少、中止治疗后反跳性高凝状态[7]。在ACS使用LMWH的临床试验，这些不良事件发生率不超过UFH，有些研究无不良事件。
四 LMWH治疗ACS的临床试验
　　几项研究支持当与阿司匹林联合治疗时，LMWH治疗ACS是安全有效的（表2）。
　　RRISC研究（Fragmin During Instability in Coronary Artery Disease, FRISC）是证明法安明（dalteparin）比安慰剂优越的第一个临床试验[8]。所用剂量是120IU/kg，使不稳定性心绞痛和非Ｑ波心肌梗塞的6天死亡和再梗塞风险减少63%；治疗组对血运重建和静脉肝素需求明显减少。该研究的结论是ACS的急性期应该使用法安明＋阿司匹林治疗，以减少心脏事件风险；继续低剂量法安明（7500IU/日）40天，在非吸烟和高危人群的获益仍持续存在。鉴于ACS后凝血活动增强可能增加冠脉事件，确定合理的抗栓治疗剂量和疗程是非常重要的。FRISC提供的证据表明连续治疗对选择病人可能有益，但需要进一步评价LMWH的剂量以及与其它药物的联合。
　　FRIC试验[9]是FRISC经验在欧洲的扩展，病人在急性期（6天）接受法安明（120IU/kg）或UFH，延长治疗期接受法安明（7500IU/日）或安慰剂。急性期药物治疗组之间心脏缺血事件率相近，提示LMWH可替代UFH；低剂量法安明延长期治疗未见比安慰剂优越，但轻微出血事件略多。
　　FRAXIS试验[10]比较了速避凝（86抗Ⅹa单位/kg）与UFH对ACS的疗效，主要终点事件-死亡、急性心肌梗死和心绞痛复发两组间无明显差异，但长期速避凝治疗组（14天）出血事件增加。
　　ESSENCE[11]和TIMI IIB研究[12]是比较依诺肝素和UFH的两个临床试验，近期对该两项研究入选的近7000例病人的荟萃分析表明，在观察期的第8、14和43天，死亡、急性心肌梗死和急诊血运重建三重联合终点持续下降；43天联合事件率减少20%（p≤0.002）；严重出血风险未见增加[13]。
五LMWH在导管室的使用
　　LMWH能否在导管室使用是人们关注的热点。在此背景下使用LMWH的理论基础与ACS的根本病理生理过程是一致的，唯一的不同是斑块破裂和内皮损伤是医源性的。考虑到其相似性，LMWH高的抗Ⅹa/Ⅱa比值通过防止凝血级联反应的激活及明显减少凝血酶的生成，应改为介入治疗提供强大的保护。
　　近来，FRISC II试验（Fragmin and Revascularization during InStability in Coronary artery disease,FRISC II）观察到[14]，早期介入治疗使不稳定性心绞痛6个月死亡或急性心肌梗死明显减少。该研究是一前瞻、随机、多中心设计，由ECG或生化标志物证实缺血的病人，在开放标签期接受法安明（120IU/kg，12小时一次）或UFH；在随机期，2457例病人分入早期介入治疗组（冠脉造影，再血运重建）或非介入治疗组（药物治疗，有持续缺血症状者行冠脉造影）；在每一组，病人被再次随机接受法安明（120IU/kg，每12小时一次）或安慰剂组至少5天，并完成早期介入治疗。血运重建后，2267例病人随机双盲分入继续法安明治疗或安慰剂3个月。
　　6个月死亡或再梗塞联合终点在介入和非介入治疗组分别是9.4%和12.1%（p=0.031）；此外，介入治疗组心绞痛症状和血运重建需求减少50%；早期介入治疗和法安明治疗效果显著。介入治疗组严重出血略高（1.6%对0.7%），但介入治疗＋法安明并未增加严重出血（2.3%对1.3%）。这是第一个证明早期介入治疗可改善ACS转归的临床试验，虽未直接对比法安明和UFH对ACS的疗效，但提示LMWH可安全地用于介入治疗。
　　对2267例高危病人的亚组分析显示，法安明对减少死亡或急性心肌梗死亦有长期益处（3个月观察），所有病人整个研究期均接受维持量的阿司匹林。30天联合终点事件率减少47%（RR 0.53, p＝0.002）；3个月减少19%（p＝0.17）。在整个治疗期死亡、急性心肌梗死和血运重建三重终点亦明显减少，但6个月后事件率无明显差异。
　　尽管评价在导管室使用LMWH的资料还非常有限，但正在进行的研究结果令人鼓舞[15]。正在进行的NICE研究评价了单独用依诺肝素或依诺肝素＋abciximab在PCI中的安全性。NICE-1计划入选810例择期或急诊PCI病人，依诺肝素剂量为1mg/kg，NICE-4使用依诺肝素（0.75mg/kg）加abciximab（0.25/kg静脉注射，然后0.125mg/kg/min静点12小时），此二相研究均不用其它抗凝剂。主要目标是确定静脉用依诺肝素，加或不加血小板GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的安全性，主要参数是严重出血并发症和主要心脏性不良事件。
六 结论
　　LMWH是治疗ACS的较理想抗栓药物，目前的资料证实对ACS的疗效等同或优于UFH。LMWH因药代动力学和药效动力学上的优势，在保持其远期及近期疗效的同时，使用更方便、无需抗凝监测。依诺肝素是目前抗Ⅹa/Ⅱa比值最高的LMWH，效果优于UFH，不同LMWH治疗转归的差异可能与其抗Ⅹa/Ⅱa比值不同有关。评价LMWH在PCI中的安全性和有效性的初步资料令人鼓舞，但仍有诸多问题有待回答，这为进一步确立LMWH改善早期有创介入治疗的治疗转归提供了可靠依据。

踏**痕

很不错  加分鼓励

杏**春

不错,谢谢分享.

w****8

很好，比较详细，谢谢分享
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m****6

受益匪浅，谢谢》》