【转贴】华法林在预防非瓣膜性房颤血栓栓塞中的应用

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华法林在预防非瓣膜性房颤血栓栓塞中的应用
大连医科大学附属第一医院 杨延宗
        作为临床最常见的心律失常，房颤的发生率是所有其他心律失常总和的2倍。房颤是脑卒中的一个***危险因素。房颤导致的脑卒中具有很高的死亡率和致残率。目前总体而言，瓣膜性房颤（主要见于风湿性心脏病）已明显减少，而非瓣膜性房颤（NVAF，主要见于风湿性心脏病以外的其他心脏病，以冠状动脉粥样硬化性心脏病为主）随着社会的老龄化日渐增多，并发脑卒中等也随之增加。因此,针对非瓣膜性房颤栓塞并发症的抗凝治疗在临床上日益受到重视。多个随机对照试验已经有力地证实了华法林可降低脑卒中和死亡的危险[1]。遗憾的是，抗凝对许多患者禁忌。即使在具有适应症并愿应用抗凝剂的患者中，也常难以实现足量的抗凝治疗。本综述旨在概述现今关于非瓣膜性房颤患者预防血栓栓塞中应用华法林的各种观点。



1. 非瓣膜性房颤
1.1发病率及栓塞并发症
         仅在15年前，非瓣膜性房颤还被认为是一种良性病，对其治疗没有良好的认识。非瓣膜性房颤与脑卒中的关系也未被人们所重视。Framingham等研究表明非瓣膜性房颤发生脑卒中的危险性是同年龄组无房颤病人的5.6～7.1倍[2]。20%以上的缺血性脑卒中发生于房颤患者，危险度归因于房颤发病率随年龄增长而增加。年龄每增加10岁,发病率增加1.4倍[3]。75岁以上人群中房颤患病率约为15%[4] 。而且房颤不仅仅增加患脑卒中的危险性，房颤患者发生脑卒中的致残率和死亡率似乎也高于窦律患者。因此针对非瓣膜性房颤栓塞并发症的防止,近年越来越受到重视。
1.2控制心室率还是转复窦性心律
        直到最近，关于应用抗心律失常药物维持窦性心律是否能够提高房颤患者的存活率仍没有达成明确的共识。在过去的3年中，有5个大规模的临床试验对比了控制心室率与维持窦性心律的关系：①PIAF试验(The Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation)：比较心室率控制和节律控制对患者症状及生活质量的影响，经随访1年，结果症状或生活质量在两组间无差别，运动耐量在节律控制组好于心室率控制组，而节律控制组却有更多的住院次数；②RACE试验(The Rate Control vs Electrical Cardioversion)：心室率控制和电复律疗效的研究，死亡及严重心血管事件在两组间也无差别；③PAFII试验(Paroxsmal Atrial Fibrilltion)：结果显示节律控制组有更高的心力衰竭发作及住院事件，而生活质量，心功能等指标均无差别；④STAF试验(The Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation)：死亡、脑血管事件、生活质量等两组间也无差别，但节律控制组有更长住院时间;⑤AFFIRM试验(The Atrial Fibrillation Followup Investigation of Rhythm Management)：是目前最为重要的一个关于房颤治疗的大规模多中心临床试验,始于1995年，该研究入选了4060例患者，平均随访3.5年，随机分为恢复窦性心律和控制心室率两组进行治疗[5]。两组患者均至少有一种发生脑卒中的危险因素并接受抗凝治疗。两组患者的临床特征无区别。结果显示，两组间各种原因的总死亡率、死因构成、卒中、出血和心脏骤停等方面都没有显著性差异。在控制死亡率方面，心室率控制至少与节律控制一样有效。基于上述研究结果，AFFIRM研究人员总结：不仅恢复窦性心律较控制心室率无明显的生存优势，而且房颤患者中的脑卒中高危人群应终身抗凝。迄今为止，AFFIRM研究提供了最令人注目的数据，即尽管抗心律失常药物显示可有效维持窦律，但并不能预防房颤的血栓栓塞。在预防缺血性脑卒中治疗中绝不能认为抗心律失常药物可用来替代抗凝治疗。

2.华法林在预防非瓣膜性房颤血栓栓塞中的应用
2.1作用机制
        华法林是香豆素类衍生物，通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K无法还原为有活性的还原型（氢醌型）维生素K，阻止维生素K的循环应用，干扰维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。慢性房颤患者血浆中的纤维蛋白原、血管壁因子（vWF）、D-二聚体（D-dimer）升高，导致血栓形成，而华法林可显著降低血循环中的D-二聚体水平，达到防止血栓栓塞的目的[6]。
2.2临床应用
        华法林应用于临床实践至今已近半个世纪，是老年患者中应用最广泛的处方药之一。对于房颤患者与脑卒中的一级预防进行考察的大规模临床研究AFASAK、SPAF、BAATAF、CAFA、SPINAF、EAST等对华法林抗凝治疗的效果进行了评价。对这些研究进行荟萃分析，所得到的数据表明华法林可减少脑卒中危险的65%[1] 。有缺血性脑卒中史、高血压病、糖尿病、高龄（大于65岁）这四项危险因素之一的患者，如果不接受抗凝治疗，每一项增加4%的栓塞年发病率；如果非瓣膜性房颤合并心力衰竭或冠心病，则栓塞并发症的发生率将是无危险因素者的3倍[7]。随年龄增大,器质性心脏病发生率增加,栓塞的危险性也增加,从华法林治疗中得到益处也越大。
        然而，华法林治疗也有一定局限性。其副作用有皮疹、胃肠道反应等。出血是华法林抗凝最常见的并发症，致死性出血、严重性出血、轻微出血的发生率分别是0.6%、3%和9.5%。华法林抗凝4年后，严重出血的累积发生率大约为25%[8]。故有溃疡病史、血液病等疾病的房颤应慎用或禁用华法林。目前对房颤患者抗凝随机对照实验的结果在临床实践中的普及情况尤为关注。多个研究表明14~44%的房颤患者至少有一项服用华法林的禁忌症[9-12].。Evans和Kaira在对医学文献的一篇系统综述[13]中论述,尽管临床实践中的患者较实验个体年长，有更多的并**况，但是缺血性脑卒中，颅内出血及严重出血的机率在临床实践和随机实验中是相近的。仅有的差别是临床实践中轻微出血率较高。较高的轻微出血率可能是影响患者感知危险，预期依从性，关注的因素之一。所以即使在具有适应症的患者中，仅有16～66%进行抗凝也是不足为奇的[9-12]。
        总体性研究表明华法林治疗房颤患者可减少其死亡率，但并不能改善非房颤人群的存活率。马什菲尔德流行病学研究所的一份报告中，观测到长期应用华法林治疗房颤或房扑患者可使死亡率降低30%（危险比[HR]=0.7，95%可信区间[CI]，0.5~0.9，P=0.02）；即使校正了基线特征后，随访期间应用华法林治疗的患者可能死亡的几率仍高于对照组2倍（HR=2.0；95%CI，1.5~2.9；P<0.0001）[14]。
        有了强有力的证据，问题已经不再是华法林对于预防房颤的脑卒中和死亡是否有效，而是哪些患者是在为确定华法林的缺点时获得充分的疗效，以及对于有选择的房颤患者是否还存在其他的治疗选择。已有的数据表明：房颤患者服用华法林应以个体血栓栓塞事件的危险度、出血并发症及个人的选择为依据。
2.3INR监测及出血并发症处理
        影响出血发生率的主要因素是年龄（﹥75岁）、抗凝强度和抗凝治疗时间。华法林治疗强度现已国际标准化比值INR评价，多数情况下应维持目标INR2.0～3.0。INR﹤2.0时脑卒中有所增加，﹤1.5则华法林几乎无效。INR﹥3.0时出血事件增加，﹥5.0时出血事件急剧增加。在华法林治疗的最初2个月,出血危险性增加5～10倍,3～6个月后出血率相对平稳。因此需定期检测INR以观察疗效及出血等副作用。华法林所致大出血是可以预防的，治疗中应注意以下四点：一是选择合适的剂量；二是要在应用华法林的早期密切监护患者；三是要保持适宜的INR；四是要注意药物的相互作用和患者的其他危险因素[15]。INR在治疗范围或升高时出血事件的处理:暂停用药; 寻找原因,考虑合并用药因素; INR﹥4.0可用Vitk11.0～2.5mg口服,可在24小时内使升高的INR迅速下降;如果发生危及生命的出血,可立即使用Vitk120～50mg缓慢静注和输新鲜冰冻血浆。

3.华法林与其他抗凝剂比较   
3.1.血小板抑制剂
3.1.1阿司匹林
        阿司匹林虽能抑制血小板功能,但对高凝状态无影响,因而其预防卒中的效果目前仍有争议。对Hart等报道的六项试验（AFASAK、SPAF、BAATAF、 CAFA、 SPINAF、EAFT）进行的荟萃分析表明：与不抗凝治疗相比，阿司匹林治疗房颤患者的脑卒中危险率降低了22%（95%CI，2%~38%） [1]。虽然显示了阿司匹林减少脑卒中危险的趋势，但是六项试验只有SPAF（房颤患者脑卒中预防试验，阿司匹林应用剂量为每天325mg）的结果达到统计学意义。而且试验中与阿司匹林治疗相关的脑卒中减少率仅在非致残性脑卒中具有统计学意义（相对危险降低率RRD 62%，P=0.0008），对致残性脑卒中则无统计学意义（RRD17%，P=0.2）。SPAF研究人员MILLER和他的同事们在随后的分析中把脑卒中分为心源性栓塞、非心源性栓塞以及不明原因的栓塞。在这项评定中，阿司匹林降低非心源性脑卒中发生率的效果明显高于降低心源性脑卒中的效果（P=0.01）。作者强调在抗凝剂治疗试验中应考虑脑卒中发生机制的重要性，同时暗示因病因学机制不同阿司匹林有不同的作用。
        SPAF III研究显示联用小剂量的华法林与阿司匹林不能有效预防卒中，还有可能增加出血危险，故不推荐用阿司匹林联合低剂量华法林治疗[16]。
        最新危险分层策略建议的阿司匹林用药指征为：有华法林禁忌症或不愿服用华法林的房颤患者，以及血栓栓塞的低危人群，即年龄﹤65岁，无临床危险因素或器质性心脏病。
3.1.2氯吡格雷
         氯吡格雷是一种新型的噻吩吡啶类衍生物,具有拮抗ADP诱导的血小板聚集和抗栓作用。虽然在房颤试验没有明确的数据，但是在其他临床情况下有利的实验室和临床数据支持氯吡格雷作为抗凝药的使用。以止血指标为试验终点，Kamath[17]和他的同事选取了70名未经其他抗凝治疗的非瓣膜性房颤患者，随机分配以调整量的华法林治疗（INR2.0~3.0）或以75mg阿司匹林加25mg氯吡格雷联合治疗，调整量的华法林在六周内降低血浆纤维蛋白D-二聚体、凝血酶原片段1+2、β-血小板球蛋白水平，提高了可溶性血小板选择蛋白的血浆水平，而对血小板聚集无明显影响。阿司匹林和氯吡格雷联合治疗对血浆血栓形成标志物和血小板激活的影响无明显差别，但血小板对二磷酸腺苷和肾上腺素的聚集反应降低。可是这项试验没有任何的临床终点。
         在CAPRIE试验中，长期服用氯吡格雷对降低动脉粥样硬化性血管病患者的缺血性脑卒中、心梗或血管坏死的综合危险性方面优于阿司匹林。这项研究中仅有4%受试者患有房颤，所以并未设计在此亚群中比较结果。用依贝沙坦预防血管事件房颤氯吡格雷试验(ACTIVE) 预定于2003年开始。预期这项研究将对比氯吡格雷及阿司匹林合用与单独应用华法林、阿司匹林对房颤患者的作用。
3.1.3糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂
        目前常用制剂有单克隆抗体Abeiximab、肽类GP拮抗剂Integrelin、非肽类GPⅡb/Ⅲa 拮抗剂Tirofiban等。主要用于急性心肌梗死或急性冠脉综合征的患者，也可用于介入性心脏病领域。因为这种抗血小板药物的拮抗效应较阿司匹林和氯吡格雷更为迅速而强劲，所以糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂可能有益于预防房颤血栓栓塞。但是目前研制出的口服制剂经循证医学证实临床效果欠佳。
3.1.4其他血小板抑制剂
         吲哚布芬是一种环氧化酶抑制剂，SIFA(Studio Italian Fibrillation Atrial Investigators) [18]对比研究了吲哚布芬（100或200mg,2次/d）与华法林（INR，2.0～3.5）在近期（≤15d）有过1次缺血性卒中史患者的应用。随访的一年内,非致死性卒中(包括颅内出血) 、肺或全身性栓塞、非致死性心肌梗死和血管性死亡的总发生率,吲哚布芬组为10.6%,华法林组为9.0%,两组无显著差异,这表明吲哚布芬有一定的预防作用,特别是对不适宜用华法林抗凝的患者。
        欧洲脑卒中二级预防研究（ESPS）评价了联合应用潘生丁和阿司匹林的效果。每天50mg阿司匹林与400mg潘生丁联合治疗可使脑卒中的相对危险率下降37%，而单独服用阿司匹林（每天总剂量为50mg）则仅降低18%。这项研究每组大约有6.5%的患者患有房颤 [19]。吲哚布芬和潘生丁预防房颤血栓栓塞的作用被充分确定之前还需要更多大规模实验加以证实。
3.2凝血酶抑制剂  
3.2.1未分级肝素和低分子量肝素
        两项随机试验评价了对发生急性缺血性脑卒中的房颤患者在初发事件的14天内皮下注射未分级肝素和低分子量肝素（LMWH）预防脑卒中复发的效用[20,21]。两种药物都未证明有效。Harenberg等检验了对华法林有禁忌症的35名房颤患者用低分子肝素治疗六个月的效果。观测到的相对危险性的降低与使用华法林治疗预期危险性的下降度相近[22]。低分子肝素对于血栓栓塞发生率的长期效果需要更深入的研究。
        在房颤心脏复律早期低分子肝素的应用目前尚在研究中。
        最新的ACC/AHA/ESC指南推荐，当已选择的房颤的高危患者在治疗过程中需终止口服抗凝剂一星期以上时，可静脉内或皮下给予未分级肝素或低分子量肝素。
3.2.2直接凝血酶抑制剂
        第一个直接凝血酶抑制剂***最初是从药用水蛭（Hirudo medicinalis）的唾液中分离出来的，是由65个氨基酸构成的多肽链。重组***是采用基因技术对***进行改造后产生的新药。与***相比，重组***具有更强的药理作用和更少的不良反应,抗凝血作用在体内、体外均有效。Lepirudin是重组***中最重要的和最常用的药物。在有不稳定心绞痛或非ST段上抬型心肌梗死的患者中，在预防心血管性猝死、心梗及在可接受安全范围内的顽固性心绞痛方面，重组***的作用优于肝素。口服的直接凝血酶抑制剂只有ximelagatran[23]，这种药在数小时内开始起效，不需监测凝血像和调整剂量。早期报导显示ximelagatran不通过P450酶系统新陈代谢，暗示药物协同作用的可能性小。目前关于房颤抗凝治疗的最大规模临床试验SPORTIF 的初步结果在2003年美国心脏大学和美国心脏协会每年一次的科学会议上公布，SPORTIF研究人员推断在至少有一项脑卒中危险因素的非风湿性房颤患者中，以出现脑卒中或系统栓塞事件而没有大出血并发症危险性增加作为主要终点， ximelagatran治疗并不次于华法林。Ximelagatran治疗初期可有无症状的一过性转氨酶增高，所以Ximelagatran治疗应要求在开始用药的初始阶段监测肝脏酶学指标。Ximelagatran被FDA认可可能还要等到2004年末或是2005年初。



4.华法林与非药物治疗比较  
         心房颤动给患者带来严重的不    适，药物治疗疗效的不确切性及药物毒副反映给患者带来的严重危害，促进了几种非药物治疗方法的发展。尽管阿司匹林和华法林仍然是在临床试验显示能够减小房颤脑卒中危险的仅有的两种治疗方法，治愈这种常见心律失常的有选择性患者的能力仍是某些非药理学模式显著和独特的优势。
4.1心房迷宫术
        一些研究人员报导的证据强有力地提示对一些选择性的房颤患者行心房迷宫术有益于血栓栓塞的预防。迷宫手术由Cox和他的同事在1987年发明，需开胸操作，通过对左、右心房的切割与缝合来切断所有可能形成折返的潜在折返路径,并使窦房结生理性电冲动沿一定的路线传到房室结，激动整个心房，其冲动传播路径曲折复杂，恰如蜿蜒的迷宫[24]。迷宫手术其他重要部分包括外科切除或填塞双侧心耳（以此来消除这些形成血栓的病灶），环肺静脉消融，孤立来自剩余心房组织的致心律失常触发点。在其他方面健康的患者中，迷宫术的成功率为80-95%，失败率为1%。然而，因为射频消融相关的并发症，目前大多数房颤射频消融术用于有其他内科疾病的患者以及那些具有开胸手术主要适应症（如瓣膜性心脏病、缺血性心脏病及先天性心脏病）的患者。当联合其他形式的手术修补时，迷宫术的并发症和死亡率极大的增加。
在一项回顾性分析中，Bando[25]和他的同事对比了两组术后结果，一组为进行二尖瓣手术同时行迷宫术的258名患者（其中147例进行了置换，111例进行了修补），另一组为仅行二尖瓣置换的术前即患房颤的61名对照患者。两组队列的年龄、性别和NYHA功能相近。5年内，各组的生存率相近(~95%)，行二尖瓣置换同时行迷宫术组（~80%）未发生房颤比例明显高于仅行二尖瓣置换组（6% P〈0.0001）。在随访的5年内，二尖瓣手术同时行迷宫术组97%的病人无脑卒中发生，而单行二尖瓣置换组为79%（P〈0.0001）。多变量分析显示：省略了迷宫手术是以后出现脑卒中非常有意义的预测因子（P=0.003）。Raanani等评估了迷宫术联合二尖瓣手术所增加的危险性和益处。他们比较了47例经二尖瓣手术和迷宫术联合治疗的慢性房颤患者与47例年龄、性别、左室功能相匹配并行同样二尖瓣手术的患者（非迷宫手术组）。迷宫术组有两例早期死亡（4.5%），非迷宫手术组有一例（2.2%）。在以后的随访中，迷宫手术组75%的病例维持了窦律，非迷宫手术组为36%，迷宫术组38%的患者服用华法林，非迷宫术组为69%（P=0.003）。在随访的3年中，迷宫组100%无血栓栓塞发生，而非迷宫组为83%（P=0.03）[26]。
        近年来，迷宫术在手术术式、手术范围等方面均有较大改进，从I式、II式、III式到各种改良方式，使迷宫术的成功率得到提高，适应范围得到拓宽。用不同能源损伤左房后壁和肺静脉内结构的方法已取代了广泛的外科剥离。目前，最低程度的侵入性技术已在房颤患者中成功地实施，这种技术包含了机器人辅助、全内窥镜式、在心脏搏动状态下行肺静脉的电隔离。与导管性射频消融的方法不同（这种方法更能成功地治愈阵发性房颤），外科消融技术还具有可能治愈那些长期存在的慢性房颤的优势。在被永久治愈的房颤患者中，如果没有其他需要长期抗凝的适应证，术后华法林典型的用法常常是停用3～6个月。
4.2导管射频消融
        包括线性射频消融合局灶性射频消融：线性消融是在心房内造成多条线性损伤，减小相互连接的心房组织块，从而减少可能发生折返激动的折返路径数目，打断房颤维持所必须的多个子波折返以治疗房颤。局灶性射频消融是利用射频能量，破坏局灶性房颤异位灶或其传播途径，使其不能发放异常冲动或冲动不能传出，从而治疗房颤。射频消融根除或电隔离源自肺静脉的局灶性房颤在高选择性病人中，曾报导有70～80%的成功率[27]。尽管导管射频消融术前景广阔并具有潜在的治愈房颤的能力，但它还没有被证实可降低脑卒中发生的危险。
4.3经皮左心耳堵闭术（PLATTO）  
        经食管超声心动图已发现，左心房血栓的95%发生在左心耳内。在此基础上，有人提出外科切除或堵闭左心耳可能有益。通过外科手术闭塞左心耳的方法因其创伤性大,风险高等原因,在临床上未被广泛推广。有关经皮左心耳堵闭术这种新颖的经皮技术在人身上的可行性和安全性的第一次报导仅在最近才发表。利用PLATTO装置堵闭左心耳是在15个具有极高脑卒中危险又不适于长期华法林治疗的慢性房颤患者中进行的尝试。永久植入的堵闭装置以膨胀的镍钛合金为骨架，表面覆盖聚合膜。整个介入手术在TEE指导下进行。有1例患者术后出现心包积血。由于这点，PLAATO装置应被当作最后之选，必须仅在房颤患者有血栓栓塞的高危性又有抗凝禁忌症时才予以考虑，还有那些看起来没有其他治疗方法可供选择的患者。
        左心耳堵闭研究(LAAOS) ：LAAOS是一项随机临床试验，用于评价在已行冠脉搭桥术并患有房颤或有发生脑卒中危险或发生房颤危险的患者中，行左心耳堵闭预防缺血性脑卒中的可行性、安全性和有效性。以脑卒中为主要实验终点,总数为2500名患者将被随机分为进行或不进行左心耳堵闭术，随访期限为5年。目前正进行的一项初步研究将选入100名患者评价最适宜的外科手术方法和术后经食道心脏超声的作用[28]。
4.4起搏治疗
        治疗和预防房颤的心房起搏可分为单部位心房起搏(起搏位置可在右心耳、高位右房、右侧房间隔、界嵴、冠状静脉窦开口附近等部位)和多部位心房起搏(双房同步或右房多部位)。在既往存在房颤的患者中一些起搏模式已显示出可减少再发房颤的负担。在经过最充分的研究中有右房多部位同时起搏和双房同步起搏（右房高位和冠状窦远端）。房颤的起搏实验最初被设计用于评价不同的起搏模式对房颤再发危险性方面的作用，而不是研究他们对脑卒中危险的影响。对大多数房颤患者心房起搏的治疗是补偿性治疗，是配合药物治疗的辅助手段，而不是一种替代药物治疗的方法[29]。
        当房颤患者对抗心律失常药物耐药或是不能耐受和/或房室结阻滞时，房室结消融合永久起搏器植入是控制症状极有效的方法。由于需要持续抗凝、丧失心室的同步性以及对起搏器的终生依赖，所谓的“消融合起搏”方法经常作为最后的选择。房室结消融合永久起搏并不减少房颤血栓栓塞的危险。
4.5植入式心房复律除颤器(IAD)
        虽然它已显示出在终止房颤方面的安全性和有效性,但早期报道显示即使以极低的电量、不充分的输出功率终止房颤，也会造成和以全能量终止室速/室颤时一样的不适。同时由于费用-效益比高,也使其应用受限。普遍公认的适应证为: 偶发的、症状严重的、持续时间长而药物转复无效的阵发性房颤。这些装置还没有显示可减少脑卒中的危险。



        2003年末，华法林和阿司匹林仍是仅有的已被证明可降低房颤患者血栓栓塞危险的两种治疗模式。总体上,应用华法林者脑卒中危险性下降程度明显大于使用阿司匹林者。在具有脑卒中高危（年平均率6%）的房颤患者中，没有口服抗凝剂的禁忌症，应选择华法林治疗，使用剂量以使INR保持在2.0～3.0为最适宜。无血栓栓塞明显增加先兆的年轻患者（年平均率1～2%）以及有华法林禁忌的病人，阿司匹林是首选的抗凝药，目前国外推荐剂量为300～325mg/d。抗凝在房颤治疗中占有重要地位。一些其他有前途的新的治疗选择，包括可能治愈房颤的非药物治疗方法，目前正在进行积极的研究。

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好的,谢谢你了