【转贴】药物性肝损害机制

医**坤

药物性肝损害机制

　　药物性肝病可区分为可预测性和不可预测性两种,前者主要是药物的直接毒性作用所致。近年来,由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密,临床上直接肝细胞毒性药物引起的肝病比例下降。大多数药物性肝损害系不可预测性,其发生机制又可以分为:代谢异常和过敏反应两类,即为代谢特异质(metabolic idiosyncrasy)和过敏特异体质(hypersensitive idiosyncrasy)所为。越来越多的证据表明，特异体质与个体的细胞色素P450（CYP450）遗传多态性密切相关。由于遗传多态性的存在,在不同的种族人群中分别表现出对药物代谢的各种表型,即:强（快）代谢者(extensive metabolizer,EM)、弱(慢)代谢者(poor metabolizer, PM)、介于二者之间的中间代谢者(intermediate metabolizer, IM)以及超快代谢者（ultra rapid metabolizer, IM）。CYP遗传缺损表型为弱代谢型(PM)者，即使用常规剂量药物也会出现副作用，与强代谢型（EM）相比较，弱代谢型的药时曲线下面积(AUC药量×时间/容积，mg•h•L-1)可升高10～100倍。

（一）与细胞色素P450系统相关的药物性肝损害机制
　　与CYP450酶催化活性相关毒性的产生机制主要有三方面。第一，正常情况下经过CYP450酶催化后失活的那些药物，由于种种原因导致CYP450酶活性降低或消失，那么未经代谢的原药势必在体内过量蓄积形成中毒，药物本身对CYP450酶的抑制是产生这类中毒的最常见因素。第二，CYP450酶激活产生的亲电子和自由基代谢物。这类物质对细胞膜和其他细胞组份有化学毒性。第三，产生了P450中间代谢物与多种蛋白质和DNA组成的复合物的抗体。
　　以胰岛素增敏剂噻唑烷酮(thiazolidone) 类的曲格列酮(trogitazone,美国商品名为Rezulin)为例，该药在日本自1997年3月上市至同年12月,约有15万2糖尿病人接受治疗，其间包括肝功衰竭致死在内的肝损害病例不断发生，引起日本国内紧急安全通报。美国同期约50万人接受该药治疗，同样受到FDA高度关注。2000年3月该药被禁用，至此，日本国内用药者已多达19万人，因肝损害入院治疗153例，死亡8例。曲格列酮肝损中，CYP2C19*2等位基因变异占46%。最近发现这些患者谷胱甘肽S转移酶(GST)亦存在遗传多态性, GSTT1和GSTM1两基因缺陷与ALT和AST升高密切相关。

（二）药物性肝损害的免疫机制
与药物的直接毒性肝损害相比，过敏反应，即免疫机制介导的肝损害有以下特点：①不可预测性；②仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；③与用药剂量和疗程无关；④在实验动物模型上常无法**；⑤具有免疫异常的指征；⑥可有肝外组织器官损害的表现。
　　以下几点支持药物性肝损害与免疫介导有关：第一,使用过某种药物后,出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；第二,血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物相关的自身抗体；第三,肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。

（三）药物性肝损害的氧应激机制
　　活性氧体系（reactive oxygen species, ROS）就是各种活性分子状态氧（含氧的单电子还原物,氧自由基）及其他自由基总称。因此，ROS为原子核外层电子轨道有单个不配对电子的原子团和分子的总称。很多药物代谢中间体属活性氧范畴。
　　线粒体电子传递系高效率产生ATP，也产生少量O2-，使其膜处于氧应激状态。线粒体基质富含Mn-SOD（超氧岐化酶），使O2-转化为H2O2 。H2O2为谷胱甘肽过氧化物酶还原为水而解毒，H2O2蓄积，生成高活性的•OH，诱发细胞伤害。
药物性肝病的治疗

最重要的是停止使用有可能引起药物性肝损伤的药物，尽量避免同时使用多种药物，特别是对药物代谢酶有诱导或抑制作用而具有相互作用的药物，如CYP450抑制剂西咪替丁、酮康唑和诱导剂利福平、**酸盐、苯妥英、**、奥美拉唑等。
治疗药物性肝病的药物有抗氧化剂、保护性物质的前体（如谷胱甘肽）、阻止损伤发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂。N-乙酰半胱氨酸对扑热息痛过量的患者有特殊疗效，可解毒已形成的反应性代谢物，10小时内给药可获最大的保护性效果。重症患者导致肝功能衰竭、重度胆汁淤积和慢性肝损伤进展到肝硬化时，可考虑人工肝支持和作肝移植。
我个人任务药物性肝损伤的治疗相对还好一些，关键是如何来判断和鉴别是否是药物性肝损伤，因为目前临床上药物滥用非常普遍。

药物性肝病的诊断

　　主要依据发病的时间过程特点和临床诊断标准并排除其它因素。其时间特点包括以下几个方面：
　　(1)可疑药物的给药到发病多数在1周到3个月。但既往已对该种药物有暴露史或致敏的患者可能在较短的时间内发病（1～2天）。一年以前服用的药物基本排除是急性肝炎的诱因。
　　(2)药物治疗停止后肝脏异常消失，常常数周内可完全恢复。如果停药后临床表现在几天内消失而转氨酶在一周内下降超过50%以上，则对诊断非常有意义。
　　(3)偶然再次给予损伤药物引起肝脏异常的复发。但不可故意重新给予可疑损伤药物，非常危险，特别是免疫致敏性肝炎，重新给一片药物有时会引起暴发性肝炎。
　　此外还需要排除其它能够解释肝损伤的病因。急性肝炎患者要询问有无肝胆疾病史、酒精滥用史和流行病学上与病毒感染相符合的情况(***、输血、最近外科手术、流行病地区旅行）。对主要的肝炎病毒应进行血清学分析（A，B，C，D，E、某些情况下巨细胞病毒、EB病毒和疱疹病毒）。需排除与心功能不全有关的潜在的肝缺血，特别是在老年患者。需通过超声或其它适当的检查手段排除胆道阻塞。还应排除自身免疫性肝炎或胆管炎、一些酷似急性肝炎过程的细菌感染（如弯曲菌属、沙门菌属、李斯特菌属)，年轻患者应排除Wilson''''s病。
　　支持药物性肝病的诊断依具有：年龄大于50岁；服用许多药物；服用已知有肝毒性的药物；出现特殊的血清自身抗体如抗M6，抗LKM2，抗CYP1A2，抗CYP2E1，血液药物分析阳性；肝活检有药物沉积及小囊泡性脂肪肝、嗜伊红细胞浸润、小叶中央坏死等肝损伤证据。对于药物过敏反应所致的肝病则具以下特点：(1)服药开始后5～90d及离最后一次用药15d之内出现肝功能障碍。(2)首发症状主要为发热、皮疹、皮肤搔痒和黄疸等。(3)发病初期外周血嗜酸性细胞上升（达6%以上）或白细胞增加。(4)药物敏感试验为阳性，血清中有自身抗体。多数情况下诊断药物性肝病不需要肝活检，然而在需要排除其它肝损伤病因和定义至今未知肝毒性药物的损伤等情况下可进行肝活检检查。
　　药物性肝病的诊断难点在于某些临床表现不典型的病例，如药物用于治疗的疾病本身会导致肝脏异常；以及药物处方难以分析的病例。因此诊断药物性肝病需仔细了解用药史，以往有无药物过敏史或过敏性疾病史，除用药史外，发现任何有关的过敏反应如皮疹和嗜酸性细胞增多对诊断药物性肝病是十分重要的。


　　药物性肝炎(drug2induced hepatitis) 指应用某些药物引起的临床综合征,多数表现为黄疸、转氨酶升高等,可伴有发热和皮疹,病程常可逆转;重症者可出现肝坏死,易至死亡。

致病药物
　化疗药物
氨苄青霉素、头孢氨苄、氨灭菌、氨曲南、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、酮康唑、四环素、氯霉素、磺胺甲基异恶唑、利福霉素、呋喃旦啶、呋喃唑酮、二性霉素B、5 - 氟脲嘧啶、62巯基嘌吟、洒石酸锑钾。
　解热镇痛消炎药物
乙酰水杨酸、扑热息痛、保泰松、别嘌呤醇。
　中枢神经系统药物
氟烷、氯丙嗪、苯**、丙戊酸钠、苯妥因钠。
　激素类药物
甲糖宁、优降糖、氯磺丙脲、丙基硫氧嘧啶、达那唑。
　维生素及酶类药物
维生素A、烟酸、天门冬酰胺酶。
　其它药物
乙酰唑胺、奎尼丁、硝苯地平、西咪替丁、雷尼替丁。

致病机制
　过敏反应
某些药物如抗生素、磺胺类、乙酰水杨酸等作为抗原或半抗原进入人体后,激发体内的细胞免疫和体液免疫系统,通过淋巴因子、巨噬细胞和抗体依赖细胞介导的细胞毒以及免疫复合物损害肝脏。某些药物发生的过敏性肝损害,则主要是降低了肝细胞内质网的生理功能,使胆汁酸的羟化作用发生障碍,从而引起胆汁蓄积性病变,如氯丙嗪等。
　毒性反应
某些药物当用剂量过大、时间过长或联合用药引起敏感性增加,使致毒代谢物大量产生,肝脏内谷光甘肽耗竭,超过了肝细胞的解毒功能,从而导致细胞功能紊乱。如四环素、扑热息痛大剂量中毒,可出现严重的致死性反应。
　特异质反应
主要与病人的特异性溃传素质有关。

铁蛋白在检测肝损伤的意义

铁蛋白是人体内储存铁的一种形式,约有50 %的铁以铁蛋白形式存在,铁蛋白常由肝细胞合成并储存于胞浆,人体肝脏是铁蛋白合成及储存最多的地方,因此血清铁蛋白代谢异常可不同程度反应肝细胞受损情况及肝脏功能状态。

铁蛋白作为肝损伤评估的肝功能指标,在某种程度上比经典的AL T、TB 更能客观全面反应肝脏病变的实际情况,通常AL T 只能说明肝细胞破坏或炎症程度; TB 更多的是反应肝细胞对胆红素的代谢及胆管情况,主要作为肝功能性指标。由于铁蛋白是肝细胞合成并储存于肝细胞,因此铁蛋白水平的增加既能反应肝细胞破坏和炎症程度,也可作为肝脏代谢的功能性指标,特别在一些重症肝炎时AL T 不增反降,出现‘酶—胆分离’,AL T 不能反应肝细胞损伤严重程度,此时不断升高的SF 更能反应肝脏病变的实际情况。
2003年DDW日本会议提出新的诊断标准 抗结核药相关的肝损害
在世界卫生组织推荐的标准抗结核化疗方案中,异烟肼、利福平、吡嗪酰胺是不可替代一线抗结核药,对细胞内外,繁殖期和静止期状态细菌均有较强杀灭作用。随着抗结核病化疗疗程的推移, 耐药结核病的增多，临床愈来愈以多组药物联合应用为抗痨方案，由抗结核药物所造成的不良反应也相应增加,其中以肝脏毒性反应最为显著。世界卫生组织推荐的以上述三种药物为主的标准化疗方案也已在我国广泛应用，由于这三种药物对肝脏均有不同程度的损害, 且随着耐多药结核病的增多，而新药没有诞生，许多原先准备淘汰的结核药物的新用。故联合用药较过去以H 或H + R 为主的化疗方案肝损伤的发生率更高、程度也更重 。抗结核药诱导肝损伤的发生率及严重程度因个体差异而不同,目前尚难预测抗结核药物肝脏毒毒性，且其肝损伤的机制尚未明了,所以临床不能采取有针对性的保护肝脏的治疗,甚至出现不规范以至滥用保肝疗法情况,不仅未能缓解肝脏损伤,反而加重了肝脏负担,造成更加严重的后果。在这里我只能尽可能讲解这些药物肝损害的可能的机制。

抗结核药所致肝损害发生机制
目前已知大多数抗结核药均可引起肝脏损伤,但其发生机制尚未完全阐明。依据药物产生的肝脏疾患的可预计性,可以将抗结核药分为量效关系密切型和量效关系不密切型两大类。

1.1 量效关系密切型（所谓的中毒型）:即抗结核药所致肝损害的发生与用药剂量密切相关,如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、氨硫脲、乙硫异菸胺、丙硫异菸胺有明显量效关系。这些药物的肝细胞毒性主要为药物本身或其代谢产物毒性作用的直接损害和间接损伤。直接损害是药物或其代谢产物的肝细胞毒性直接造成肝细胞坏死、脂肪变形,如异烟肼在肝内通过N2乙酰转移酶作用与乙酰基结合成乙酰化异烟肼,随后乙酰化异烟肼在肝内被水解为毒性较强的乙酰肼,后者通过肝细胞内微粒体酶转变成反应介质( reactive intermediate) ,再与细胞蛋白结合导致肝细胞变形和坏死。代谢过程中生成低分子自由基,也可诱导脂质过氧化反应,引起药物性肝炎。间接损伤是其代谢产物及其本体干扰或阻断了肝细胞和某项重要代谢途径或胆汁排泄功能,从而引起肝细胞的损伤或胆汁排泄障碍,如吡嗪酰胺通过影响蛋白质合成等环节使肝细胞胞浆膜或亚微细胞器受损,导致细胞的完整性丧失,进而肝细胞发生变性和坏死。利福平属大分子药物,主要经胆汁排泄,其胆汁中浓度可为血浆的2 000 倍,它主要干扰胆红质和葡萄糖醛酸结合和排泄,而致血非结合型胆红质增高、黄疸和排泄色素功能受损。其中药物的相互作用不容忽视,药物在肝内代谢通常要经过两个步骤,第一步包括氧化、还原或水解过程;第二步为结合过程,结合反应至少包括四种主要化学作用,即葡萄糖醛酸化、硫酸盐化、谷胱甘肽结合和乙酰化,异烟肼、利福平、对氨基水杨酸钠在肝内代谢时均需乙酰化转移酶,代谢形成酰胺化合物,彼此可能存在酶的竞争,如对氨基水杨酸钠可降低异烟肼乙酰化速度,增加异烟肼肝脏毒性 。利福平是肝微粒体酶诱导剂,可增加其活性,加快异烟肼代谢,增加异烟肼毒性 。

1.2量效关系不密切型（所谓过敏型）:即抗结核药所致肝损害的发生与用药剂量无密切关系。此型主要为药物过敏及特异质反应。小剂量异烟肼、吡嗪酰胺、利福平引起肝损伤也有报道,肝活检时可见汇管区和小叶内有嗜酸性粒细胞浸润或(和) 肉芽肿形成,且见到胆栓等肝内胆汁淤积现象,肝内胆汁淤积的免疫学研究提示,药物性肝内胆汁淤滞是免疫学机制诱导的。其活性因子是一种淋巴因子,被命名为促胆汁淤滞因子(cholestatic factor) ,此因子已由肝活检得到证实,它参与免疫性肝损伤,可使含有微丝的胆汁排泄结构发生障碍。多数学者认为对氨基水杨酸钠所致肝损害属于过敏性,因对氨基水杨酸钠所致黄疸、肝损害常在高热、皮疹之后出现,并伴有过敏性肺浸润、关节痛等多种过敏反应,是因对氨基水杨酸钠可能与载体蛋白结合而成为抗原,引起细胞免疫反应损伤肝脏。利福平可引起多种类型超敏反应,于间歇、大剂量用药病例中血清中多数可测到利福平抗体,症状为药疹、荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多等,其中IV 型超敏反应可导致肝细胞损伤。
以上两型仅为相对分型,因抗结核药所致肝损害发生机制相当复杂,有许多机制目前不十分清楚,同一种药可通过不同机制诱导肝损害,不同的药又可通过同一机制诱导肝损害,不可截然分开。许多新观点、新认识尚需临床验证。
具体的一些抗结核的药物的损肝情况。
在世界卫生组织推荐的标准抗结核化疗方案中, 异烟肼(isoniazid, INH) 和利福平( rifamp in, RFP) 仍是不可替代的一线抗结核药, 二者对于繁殖期和静止状态的细菌均有较强作用, 联合应用对杀灭细胞内外结核杆菌有协同效果, 但可明显增加肝毒性。据统计, 两药合用有35% 的人可出现转氨酶升高, 而单用INH 仅为10%; 治疗方案中有INH 没有RFP 肝毒性发生率为1. 6% , 有RFP 没有INH 肝毒性发生率为1. 1%; 两药合用时, 成人肝毒性为2. 7% , 儿童为6. 9% 。
1)异烟肼 每日予以300mg，肝炎发生率在1%以内，发生率随年龄增加而增加，多发生在服药的头三个月，10-20%的表现为转氨酶升高继续服药可以正常，1%的表现为黄疸。

发病机制
异烟肼对肝脏的损伤与患者的个体特异性有关,异烟肼在体内代谢的主要方式为乙酰化过程,通过肝内乙酰转移酶作用与乙酰基结合而失活。关于INH 代谢的机制有多种论述: 一是INH 在N 2乙酰基转移酶的催化下生成乙酰异烟肼, 并进一步水解为乙酰肼和异烟酸, 乙酰肼一部分乙酰化成二乙酰肼(解毒途径) , 同时一部分在细胞色素P450 酶的催化下被氧化为活性中间体(乙酰偶氮或其分解产物乙酰正离子和乙酰游离基) 可与肝细胞内的大分子(蛋白质、核酸) 共价结合, 或与谷胱甘肽(GSH)共价结合, 破坏肝细胞 , 还有另一部分继续水解为肼 二是INH 酰胺键可直接水解为异烟酸和具有肝毒性的代谢物肼, 肼一部分乙酰化为乙酰肼, 另一部分直接与肝细胞发生过氧化反应引起肝损伤。但不同个体因先天遗传基因的差别,N2乙酰转移酶的含量及活性亦有差别,据此,人体对异烟肼的代谢分为快乙酰化和慢乙酰化两类。快乙酰化者含N2乙酰转移酶较多,活性较强,形成较多乙酰肼及肼,从而导致肝细胞变性及坏死。有人通过动物实验发现异烟肼诱导肝损伤,肝细胞坏死程度与血浆中肼的浓度有关,而与肝脏或血浆甘油三酯水平无关,这说明异烟肼诱导肝细胞坏死和脂肪变性的机制存在内在的差异。N2乙酰转移酶存在多种组织特异性表达同功酶,其中N2乙酰转移酶22 主要在肝脏表达,与异烟肼毒性代谢产物有关 。日本有人研究N2乙酰转移酶22 与抗结核药诱导肝损伤的关系,根据N2乙酰转移酶22 基因型将患者分为3 组,即快速型、中间型和慢速型,发现慢乙酰化转移酶22 基因型者抗结核药诱导肝损伤的危险系数是快乙酰化者的28倍 ;而**有人通过研究发现,慢乙酰化者应用抗结核药诱导肝损伤发生率明显高于快乙酰化者 ,因此,N2乙酰转移酶22 基因型与抗结核药诱导肝损伤的关系仍存在争议,有待于进一步研究。
2)利福平 肝损害多发生在与其它药物合用时，在服用的头1-2 月内多见，10-20%表现为转氨酶升高，继续服药可以自行恢复正常，利福平引起的黄疸多见，其次是INH，PZA PAS
发病机制：利福平是迄今临床应用最多的利福霉素类抗生素，随着利福平广泛应用于抗结核化疗中，引起肝损害的报道也日渐增多。利福平在肝细胞内干扰胆红质和葡萄糖醛酸的结合，并与胆红素发生竞争性排泄，使血中非结合性和结合性胆红素升高，从而引起黄疸及肝损害。此外，利福平可引起多种类型的超敏反应，其中型超敏反应也可导致肝损害。利福平作为细胞色素 的诱导剂，可以增加异烟肼的毒性代谢产物而加重异烟肼的肝损害。我们知道机体通过酶系统与非酶系统产生自由基,后者能攻击生物膜中的多不饱和脂肪酸。引发脂质过氧化作用,并因此形成包括醛基(MDA) 在内的脂质过氧化物;超氧化物歧化酶(SOD) 对机体的氧化与抗氧化平衡起着至关重要作用,此酶能清除超氧阴离子自由基(O-2 ) 保护细胞免受损伤;谷胱甘肽(GSH) 是一种低分子清除剂,它可清除O-2 、H2O2 、LOOH ,是GSH2PX和GST两种酶类的底物,缺乏或耗竭GSH会促使许多化学物质或环境因素产生中毒作用或加重其中毒作用,这可能与增加氧化损伤有关,因而GSH 的量的多少是衡量机体抗氧化能力大小的重要因素。脂质过氧化作用可引起细胞膜及线粒体膜的脂质过氧化,线粒体膜的Ca2 + 2ATP 酶活性降低,细胞内及线粒体内Ca2 + 过多,致使细胞变性进而坏死,导致肝脏毒性发生。有人研究认为,药物性肝损伤是药物在肝脏的毒性代谢产物和它的解毒过程失平衡的结果。谷胱甘肽与药物的毒性代谢产物结合,清除细胞内自由基,减轻药物的肝细胞毒性 。谷胱甘肽转移酶( GST) 可以催化这些结合作用,谷胱甘肽转移酶存在多种组织特异性表达同功酶。肝脏谷胱甘肽转移酶M1 ( GSTM1) 和肝脏谷胱甘肽转移酶T1(GSTT1) 基因位点具有多态性,当GSTM1 发生基因纯合子缺失突变时,可使GSTM1 活性丧失,使药物诱导的肝细胞毒性易感性发生变化,增加抗结核药所致的肝细胞毒性 。

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英****处

主任让回去查，好不容易找到，谢谢了！