治愈mm的研究思路之我见

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MM治疗过程中，多态性的骨髓瘤细胞亚克隆中可出现治疗相关的耐药亚克隆。根据达尔文的演化模式，骨髓瘤增殖细胞不断进化，骨髓瘤亚克隆对药物的反应不同，耐药亚克隆存在选择优势，不断增殖，逐渐在骨髓瘤细胞中形成优势克隆。
药物可选择优势骨髓瘤亚克隆，治疗过程中需考虑骨髓瘤亚克隆的演化模式，慎重选择治疗方案。目前，新诊断MM治疗主要分为3个阶段，包括诱导治疗、巩固治疗和维持治疗。


诱导治疗可以清除大部分的骨髓瘤细胞，降低肿瘤负荷，重建亚克隆动态模式。诱导治疗后的巩固和维持治疗期望进一步清除骨髓瘤细胞，降低肿瘤负荷。在低危MM患者中，巩固维持治疗可以进一步调控惰性亚克隆，有助于延长患者生存。


但在高危MM患者中，巩固维持治疗可能有助于侵袭性亚克隆进一步演化，逐步进展，缩短患者复发后的生存期。Morgan等通过分析820例新诊断MM患者发现，应用沙力度胺维持治疗后，遗传学低危患者无进展生存(PFS)明显延长，总生存（OS）得到获益；但是，遗传学高危患者应用沙力度胺维持治疗后，PFS没有延长，而且，OS有缩短趋势。这也说明，并不是所有的MM患者适合维持治疗。


异质性的骨髓瘤细胞中，骨髓瘤起始细胞的数量少但克隆形成能力强，可能主导了MM的进展和复发。研制靶向骨髓瘤起始细胞的药物，清除克隆形成能力明显增强的骨髓瘤起始细胞，可能有助于阻止骨髓瘤进展，延缓MM患者的复发。
这段文字是今年最精彩的，也是看后收获最大的。达尔文进化论的核心是适者生存，就像某个封闭岛屿上只有少数特有的生物在进化，一旦小环境发生变化，或者引入了新的生物，原有的生物就可能灭绝。mm现在的治疗感觉都是在改变骨髓瘤微环境上下功夫，如万珂、来那度胺等，但几乎所有mm都会复发，说明只靠改变微环境是不能根治mm的，那么能不能引入其他竞争性的良性可控细胞，消除mm细胞亚克隆呢？“Keats等分析28例MM患者不同疾病阶段的基因组，结果发现，标危患者的基因组较稳定，很少发生改变，而高危组患者基因组不稳定，不断发生变化;通过分析1例高危患者7个不同疾病阶段的骨髓瘤细胞克隆，鉴定出2个竞争性演化的亚克隆，在疾病的不同阶段交替占据克隆优势，直至一个亚克隆逐渐消失。”既然两个恶性亚克隆竞争的结果，是其中一个亚克隆逐渐消失，为什么不可以引入一个良性的克隆因素，导致所有骨髓瘤细胞克隆消失呢？那么这种良性可控的竞争性因素是什么？就像当初为消灭澳洲上的野兔而引进的家猫一样，它们应该是什么样子的？如果按这个思路找到它，mm是否有可能治愈？

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肿瘤有良性恶性之分，可否把良性肿瘤的某些克隆因素提炼出来，让其参与MM亚克隆竞争，促其获胜后，再加以治疗？