【分享】防止血小板聚集的临床用药

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　　阿司匹林

　　阿司匹林，是医学界公认的抗血小板聚集有效治疗药物，也是预防一过性脑缺血发作患者发生脑卒中的一种有效药物。阿司匹林作为一种防止血小板聚集剂，通过环氧化酶作用于花生四烯酸，防止了血栓素的形成，从而不可逆地抑制了血小板的聚集。

　　加拿大合作研究小组是最早发现阿司匹林这一有效作用的研究组织之一。他们发现：男性一过性脑缺血发作患者口服阿司匹林650mg每日两次，脑卒中发作会减少50％；但女性患者的脑卒中危险性降低却不明显。这一结果导致了人们开始关注小剂量阿司匹林试验。但是，有些研究者并没有放弃先前的实验研究，因为较大剂量阿司匹林也可同时抑制前列环素的形成，因为前列环素是在动脉壁上促进血栓形成的另一种环氧化酶产物。这样，就使人们发现了应用阿司匹林预防脑卒中，存在的两个矛盾问题：

　　一个是，应用阿司匹林对脑卒中做二级预防，大剂量与小剂量哪个更恰当？欧洲多个国家的试验都显示，小剂量阿司匹林和较大剂量阿司匹林对血管的效益是相等的，也就是说，每天283mg～1200mg的剂量并不优于每天30mg。同时，研究者还指出小剂量阿司匹林的副作用，如出血等发生率低。所以，他们认为小剂量阿司匹林更合适。但是，又有对一过性脑缺血发作患者的对照研究显示，使用阿司匹林剂量大于每天975 mg者与小于此剂量者相比，脑卒中发生率降低更显著。

　　再一个是，阿司匹林对妇女脑卒中的预防究竟是否有效？对此，尽管加拿大合作研究小组的结论是，阿司匹林对女性没有明显益处。但随后的汇总分析显示，较大剂量的阿司匹林对女性和对男性同样是有益的。另外一项最新的回顾和汇总分析也都显示，应用阿司匹林对脑卒中的二级预防，男性和女性的效益相等。

　　经过长期的诸多实验研究，人们对于阿司匹林在防止血管疾病方面的应用逐渐有了如下四个方面的共识。

　　一、阿司匹林经常被用于，经多普勒超声发现有颈部血管杂音而无症状的颈动脉狭窄患者，以预防脑血管意外。不过，对颈动脉狭窄超过６０％的一过性脑缺血发作患者，一般应建议手术治疗。

　　二、心梗后的患者应用阿斯匹林作为脑卒中一级预防无帮助，因为绝对危险性的降低每年只有０．５％～２％。但是，它被推荐用于预防心梗复发，所以许多患者一直服用阿司匹林。同时，有人发现，应用阿司匹林对冠状动脉疾病患者做一级预防和治疗，其脑卒中发病率的相对降低，显著与应用阿司匹林相关，提示阿司匹林对动脉粥样硬化患者作为脑卒中的一级预防可能是有用的。然而，在更多的最新研究中，脑卒中发病率并没有明显降低，反而使出血性脑卒中略有增加。因此，不提倡用阿司匹林对没有危险因素的患者作为脑卒中一级预防。

　　三、高血压最适治疗随机试验研究了阿司匹林在高血压患者中的效果。这项试验将每天阿司匹林75mg与抗高血压药同时使用，使患者发生急性心梗的风险降低了，但对脑卒中无影响。因此，研究者们只推荐，在高血压患者中合用阿司匹林与抗高血压药作为心梗的一级预防。

　　四、阿司匹林还曾被用以最大限度地缩小急性缺血性脑卒中造成的损伤和预防脑卒中复发。两项大规模多中心试验，共对4万例以上急性缺血性脑卒中患者在起病48小时之内用中等剂量阿司匹林，即160mg～300mg治疗，结果使缺血性脑卒中复发明显减少，而脑出血无明显增加趋势。同时，试验还证实了患者死亡和致残减少的趋势。两项试验的资料提示，患者在发生急性缺血性脑卒中后应尽早使用阿司匹林，不仅为预防脑卒中复发也为降低总死亡率。综合分析证明，在脑卒中急性期应用阿司匹林治疗者，功能恢复接近正常者的例数多于未用阿司匹林者，而死亡率减少0．9％，脑卒中复发率也降低33％。因此，对无阿司匹林禁忌症和不需抗凝治疗的脑卒中患者，推荐早期应用阿司匹林治疗。

　　噻氯匹定

　　噻氯匹定，是为因胃肠道疾病不能耐受阿司匹林者和女性中不能被阿司匹林适当保护者，开发的一种抗血小板聚集药。噻氯匹定通过阻断二磷酸腺苷受体抑制血小板聚集。其在体外试验中，防止血小板聚集作用范围比阿司匹林宽；在体内试验中，延长出血时间的程度更大。

　　噻氯匹定预防一过性脑缺血发作患者发生脑卒中比阿司匹林更有效，1年危险性下降48％、5年危险性下降25％。与阿司匹林相比，噻氯匹定对妇女、颅内小血管病患者和非洲裔美国人更有效；与吲哚洛芬相比，噻氯匹定对有一过性脑缺血发作、一时性黑朦或有轻微脑卒中史者，预防死亡和非致命性发作效果更佳。因此噻氯匹定可以用做脑卒中二级预防的一线用药，也可用于不能耐受阿司匹林副作用的患者，或阿司匹林不起作用的患者。噻氯匹定对复发性脑卒中患者的三级预防依然有效，与口服安慰剂组比，其1年危险性减少33％，3年危险性减少25％。

　　但是，在副作用和并发症方面，与阿司匹林相比，对噻氯匹定应用者，必须更加仔细监测。因为，有2％的患者在治疗的头3个月中，会发生中性粒细胞减少症。所以，在这期间需要每两周进行白细胞计数，如果中性粒细胞进行性下降到低于1200／mm3或降到低于800／mm3时必须停药。血小板也可有轻度下降，必须监测。另外，偶有肝炎发生，肝功能检查也应列入常规。由于噻氯匹定所有的副作用几乎都出现在治疗的头3个月，因此医生在给患者用药前必须慎重考虑。另外，据报道，１／８０００的患者在用药后会发生威胁生命的血栓性血小板减少性紫癜。因此，当有同样作用机制的抗血小板聚集新药氯吡格雷应用以来，噻氯匹定已很少使用。

　　氯吡格雷

　　氯吡格雷，在结构上与噻氯匹定相关。氯吡格雷口服后被迅速吸收并在肝代谢、激活，通过阻断二磷酸腺苷受体发挥作用，从而不可逆地抑制纤维蛋白原与血小板受体结合。一项大型国际性试验，比较氯吡格雷与阿司匹林对三类有缺血性事件危险患者产生的影响：新发生缺血性脑卒中的患者、新近发生心梗的患者、有周围血管病症状的患者。结果发现，氯吡格雷对原发性缺血性脑卒中相对危险的降低超过阿司匹林8．7％，具有统计意义；在周围动脉疾病亚组中，对减少血管相关事件比对新发生缺血性脑卒中组及心梗组，有利影响更显著超过阿司匹林。应用氯吡格雷还极少出现肝功异常和胃肠道出血。氯吡格雷与噻氯匹定比较，效果有可比性。同时，氯吡格雷每天一次定量服用更容易且更安全，不会出现如噻氯匹定引起骨髓抑制那样严重的并发症。最新报告则显示，服用氯吡格雷出现血栓性血小板减少性紫癜的机会仅为百万分之四，只略高于该病的自然发病率，所以不考虑为用药的禁忌症。不过，氯吡格雷在二级预防中，对脑卒中死亡率的影响尚未被证实比阿司匹林好。

　　潘生丁

　　潘生丁通过抑制磷酸二酯酶来防止血小板聚集。潘生丁已被用于预防人工心脏辨膜置术后的栓塞事件。早期潘生丁临床试验表明，对一过性脑缺血发作患者预防脑卒中无效。但在最近的试验中，当潘生丁与小剂量阿司匹林，即２５mg每日两次，联合使用时，对曾有过缺血性卒中或一过性脑缺血发作的患者，可以使脑卒中危险降低37％，比两药单独使用的效果明显。这些试验以及两项使用潘生丁和阿司匹林进行二级预防试验的汇总分析提示，在降低脑卒中的死亡危险上，潘生丁与小剂量阿司匹林疗效相似，而两药合用的效果是叠加的。现在临床上已经将这两种药物联合应用。但还不能确定潘生丁、小剂量阿司匹林合用与较大剂量阿司匹林，即每天975mg～1600mg的效果是否相同。

　　阿昔单抗

　　阿昔单抗是一种静脉内给药的抗血小板药物，可以单独使用或与溶栓疗法联合治疗急性缺血性脑卒中。但有初步资料显示，阿昔单抗不能抑制有症状的颅内出血的高发生率，需要进一步研究以确定其治疗的安全性及有效性。





来源：中国神经内科网