【推荐】冠状动脉病变诊断和治疗新策略

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冠状动脉病变诊断和治疗新策略
[根据相关法规进行屏蔽]305医院 2005-9-5 19:19:41
     冠状动脉性心脏病（coronary heart disease），简称冠心病，是指因狭窄性冠状动脉疾病而引起的心肌缺氧（供血不足）所造成的缺血性心脏病。动脉粥样硬化是冠状动脉受累的最常见的原因，但不是唯一的病因。多种非冠状动脉硬化的病变可侵犯冠状动脉以及引起急性冠状动脉功能障碍，常见因素：先天性畸形如心肌桥、感染性的血管炎如川崎病以及自身免疫性疾病如结节性多动脉炎等。
     冠状动脉病变的诊断必须有首发的或是继发的胸痛或心衰症状，动脉粥样硬化性心脏病需要有动脉粥样硬化症危险因素存在，而对于那些年轻患者临床症状，心电图和实验室检查提示有冠心病，同时又缺乏粥样硬化的危险因素，必须考虑到导致冠脉炎症的多种疾病的可能。
1、冠状动脉病变的病理生理机制
1、1、急性冠脉综合症病理机制
1、1、1冠脉粥样斑块机制
     冠脉粥样斑块不稳定是急性冠脉综合症（ACS）发生的主要病理生理学基础。有60％～70％的急性冠脉综合症患者冠脉狭窄程度仅为轻度到中度，而急性心肌梗死约75％患者中其冠脉狭窄程度<50％；大规模他汀类的药物治疗试验中，尽管急性冠脉综合症的发生率明显降低，但仅有轻度的斑块体积缩小。因此，现已共识冠脉病变的严重程度，主要取决于斑块的稳定性，与斑块的大小无直接关系，而不稳定斑块的破裂是急性冠脉综合症发病的病理基础。
不稳定斑块的特点是：纤维帽薄，大的脂质核心，有大量炎性细胞浸润，质软易破裂，其内服含有高促凝物质。而仅斑块结构的改变并不一定引起斑块破裂，只有在伴有引起血流动力学改变的诸多触发因素才会导致斑块破裂，如晨起、剧烈活动、情绪激动、寒冷及药物所致的交感神经系统激活，使血压增高、心律增快及心肌收缩力增强，致使斑块所受的机械应力明显增加导致斑块破裂、高致凝物质释放，血栓形成，再加之管腔呈不同程度的狭窄，使管腔部分或完全阻塞。
1、1、2非斑块机制
     在某些条件下，没有不稳定斑块的存在也会发生ACS，在一项超过5000例非ST段抬高型ACS患者入选的大型研究中，造影结果发现，12名ACS患者并未见到有特征性的冠脉病变存在，因此研究者推测，可能由于短阵的微血管收缩以至于此时的冠脉血流储备丧失，不能提供正常的心肌活动所需。这种缺血多半表现为UA，严重时可发生AMI（含NSTEMI与STEMI）。针对这些病人而言，斑块的不稳定性与斑块破裂在其发病中的作用就显得并不重要了。此外，血管收缩及其远端血流变化在ACS发病中也起一定的作用。有研究对静息性UA进行持续监测，结果显示，首先出现冠状窦血流下降，随之出现典型的缺血性心电图变化，继而胸痛发作。因此，由于胸痛，心律和收缩压反应性升高，这种一过性心肌缺血连同那些有Holter监测发现的缺血，均在数分钟后缓解，并且病情不稳定期间，可以周期性反复发作。动物实验发现，冠脉狭窄处短暂的血小板聚集可导致血管远端血流减少和一过性心肌缺血。
     近年来，由于心血管造影技术的开展，已证实冠状动脉痉挛可引起心绞痛和心肌梗死。因此，无论冠状动脉有无病变，冠状动脉痉挛是缺血性心脏病的原因之一正逐渐被人们所认识。有研究表明心源性猝死例中，其冠状动脉血栓形成的发病率仅为30％，在发作后12小时内死亡的患者中也只占50％，故认为止少有相当部分病例是由于冠状动脉痉挛引起的。
1、2非冠状动脉粥样硬化性心脏病病理机制
  先天性畸形：冠状动脉瘘、左右冠状动脉源于同窦、单支冠状动脉、冠状动脉闭锁、冠状动脉口的纤维脊、冠状动脉异位、心肌桥和代谢紊乱导致冠状动脉狭窄，严重者堵塞血管引起心肌缺血坏死。
  感染性的血管炎：梅毒性、病毒性冠状动脉炎等病毒感染造成冠状动脉炎，包括广泛的毛细血管以及大动脉损伤，促使血栓形成，导致冠状动脉血流阻塞以及最终引起心肌细胞缺血坏死。冠状动脉组织学显示冠状动脉广泛损伤，动脉内皮破坏，内膜脱落，水肿，炎性细胞浸润，有大量致密核，形态不规则。
  自身免疫性疾病：大动脉炎、结节性多动脉炎、巨细胞动脉炎、类风湿性关节炎、抗磷脂抗体综合征和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病，体液和细胞介导的免疫活动导致血管壁损伤，受累冠脉管壁增厚变硬，管腔由于内膜不规则增厚有不同程度的狭窄，狭窄后扩张以及血栓形成，导致管腔严重狭窄或闭塞以及最终引起心肌细胞缺血坏死。
2冠状动脉病变诊断
2、1一般冠心病诊断：
（1）临床表现：主要包括症状和体征。心绞痛是冠心病的主要临床症状，根据心绞痛发作时的部位、性质、诱因、持续时间、缓解方式等特点和伴随症状及体征便可鉴别心绞痛和心肌梗塞。可以说，典型的症状和体征对冠心病心绞痛和心肌梗塞的诊断至关重要。
（2）心肌酶学检查：是急性心肌梗塞的诊断和鉴别诊断的重要手段之一。临床上根据血清酶浓度的序列变化和特异性同工酶的升高等肯定性酶学改变便可明确诊断为急性心肌梗塞。
（3）心电图：心电图是冠心病诊断中最早、最常用和最基本的诊断方法。与其它诊断方法相比，心电图使用方便，易于普及，当患者病情变化时便可及时捕捉其变化情况，并能连续动态观察和进行各种负荷试验，以提高其诊断敏感性。无论是心绞痛或心肌梗塞，都有其典型的心电图变化，特别是对心律失常的诊断更有其临床价值，当然也存在着一定的局限性。
（4）心电图负荷试验：主要包括运动负荷试验和药物试验(如潘生丁、异丙肾试验等)。心电图是临床观察心肌缺血最常用的简易方法。当心绞痛发作时，心电图可以记录到心肌缺血的心电图异常表现。但许多冠心病患者尽管冠状动脉扩张的最大储备能力已经下降，通常静息状态下冠状动脉血流量仍可维持正常，无心肌缺血表现，心电图可以完全正常。为揭示减少或相对固定的血流量，可通过运动或其它方法，给心脏以负荷，诱发心肌缺血，进而证实心绞痛的存在。运动试验对于缺血性心律失常及心肌梗塞后的心功能评价也是必不可少的。
（5）动态心电图：是一种可以长时间连续记录并编集分析心脏在活动和安静状态下心电图变化的方法。此技术于1947年由Holter首先运用于监测电活动的研究，所以又称Holter监测。常规心电图只能记录静息状态短暂仅数十次心动周期的波形，而动态心电图于24小时内可连续记录多达10万次左右的心电信号，可提高对非持续性异位心律、尤其是对一过性心律失常及短暂的心肌缺血发作的检出率，因此扩大了心电图临床运用的范围，并且出现时间可与病人的活动与症状相对应。
（6）核素心肌显像：根据病史，心电图检查不能排除心绞痛时可做此项检查。核素心肌显像可以显示缺血区、明确缺血的部位和范围大小。结合运动试验再显像，则可提高检出率。动压力测试灌流造影、药物压力测试灌流造影等核医心脏灌流造影为一非侵入性功能造影，对冠状动脉灌流分布、心肌存活、左心室博出量及预后的评估。非心血管外科手术术前危险因子估计，及再灌流治疗后追踪。
（7）16层螺旋CT（MSCT）冠状动脉成像：是一项无创、危险性小、花费少和操作简单的检查，在临床上主要用于冠心病的诊断。具有较高敏感性和特异性。它能对冠状动脉斑块性质进行鉴别，并可对心脏室壁运动、心功能进行定性和定量分析。由于支架伪影对成像的影响，该项检查对冠脉支架再狭窄评价受限；而对冠脉搭桥的桥血管的评价有着较高临床使用价值。是一项很有应用前景的新检查手段。
（8）冠状动脉造影：是目前冠心病诊断的"金标准"。冠状动脉造影的主要指征为：①对内科治疗下心绞痛仍较重者，明确动脉病变情况以考虑旁路移植手术；②胸痛似心绞痛而不能确诊者。可以明确冠状动脉有无狭窄、狭窄的部位、程度、范围等，并可据此指导进一步治疗所应采取的措施。同时进行左心室造影，可以对心功能进行评价。
（9）超声和血管内超声：心脏超声可以对心脏形态、室壁运动以及左心室功能进行检查，是目前最常用的检查手段之一。对室壁瘤、心腔内血栓、心脏破裂、**肌功能等有重要的诊断价值。血管内超声可以明确冠状动脉内的管壁形态及狭窄程度，是一项很有发展前景的新技术。
（10）血池显像：可用于观察心室壁收缩和舒张的动态影像，对于确定室壁运动及心功能有重要参考价值
2、2非动脉粥样硬化性冠脉病变特殊检查项目
    实验室检查：血沉、免疫球蛋白功能、T细胞亚群、CRP、类风湿因子、抗核抗体普、ENA多肽、狼疮抗凝因子（LA）、抗心脂抗体(aCL)和血清病毒抗体检测等化验检查。这些检查可以帮助和明确诊断。
3冠脉粥样硬化性病变分类及危险分层
     急性冠脉综合征(ACS)：根据病史、临床表现和心电图(ECG)又分为ST段抬高和非ST段抬高的ACS，后者又称为不稳定性冠脉疾病(UCAD)，包括不稳定心绞痛(UA)和非Ｑ波心肌梗死(NQMI)。UA的住院死亡率比较低，慢性稳定型心绞痛的一年死亡率为1.6％，而STEMI的住院死亡率则相当高，有报道可高达15％~20％，NSTEMI的住院死亡率低于STEMI，约为7％，但在1个月到1年之间的死亡率却与STEMI的死亡率相近甚至超过STEMI的死亡率，这种增高NSTEMI死亡率某种程度上与年龄因素有关，但即使校正年龄因素后NSTEMI的远期死亡率也是相当高的。如此，ACS患者的危险分层就显得十分必要也非常重要，这种危险分层可用于评价治疗方案及指导ACS患者的个体化处理，也可以用于指导我们整合有限的卫生资源，发挥其最大的效益。危险评估是基于临床评估与特异性试验结果来进行的.
    非ST段抬高ACS可表现为复杂多样的死亡和心肌缺血事件,有7个计分变量,可用于非ST段抬高ACS死亡和心肌缺血事件发生的危险度等级评价。标准为:①年龄≥65岁;②至少3个提示冠状动脉病变的危险因素;③冠状动脉狭窄≥50％;④心电图有ＳＴ段改变;⑤24ｈ内至少有2次心绞痛;⑥7ｄ内服用阿司匹林;⑦血清心肌酶升高。0～1分,死亡或心肌缺血事件的发生率为4.7％;2分,发生率为8.3％;3分,发生率为13.2％;4分,发生率为19.9％;5分,发生率为26.2％;6～7分,发生率为40.9％。危险度计分值与疗效有显著相关性。将非ST段抬高ACS患者最初检查中所获取的常规临床资料，参照以上危险度计分的方法建立一个简单的系统，预测患者死亡和心肌缺血事件发生的危险度等级。危险度计分可有利于评估患者的预后及疗效，也可作为选择治疗方法的依据
4、ACS综合治疗策略
4.1常规药物的治疗
    β受体阻滞剂可缓解心绞痛症状,还可降低不稳定心绞痛和心肌梗死的病死率,特别适用于交感神经张力较高者。美国心脏学会推荐在无禁忌证的情况下,首选将这类药物用于治疗非ＳＴ段抬高ACS患者。
     钙信道阻滞剂用于左心功能尚好的非ＳＴ段抬高ACS患者,发病24～72ｈ起应用,可显著降低再发心肌梗死和心肌梗死后心绞痛的发生率。从缓解症状的效果来讲,长效硝酸盐制剂和钙信道阻滞剂联合应用与单一药物治疗效果相同,不能降低病死率。
     血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）：抗心绞痛治疗常规使用ACEI， ACEI是近年来临床应用较广泛的一类药。随着国内外对急性冠状动脉综合征的研究增多，ACEI被公认为有效的理想药物，它可以便住院期和随访期总的心脏事件发生率降低。目前对ACEI的研究取得一定新的进展： 抑制血管紧张素I产生；可能有抑制粥样斑块破裂的作用； ACEI阻滞了血浆PAI-1活性的上升，从而有可能预防冠脉血栓形成；保护缺血的心肌；抑制左室重构。
     他汀类药物可稳定斑块。欧洲心脏病学会推荐所有症状性冠心病患者,继发性预防的总胆固醇水平<5mmol/l,空腹低密度脂蛋白(ＬＤＬ)<3mmol/l,并调节他汀类药物的剂量以达到此标准。1997年美国心脏病学会建议空腹ＬＤＬ>3.4mmol/l时应当采用药物降低,如患者ＬＤＬ水平在2.6～3.4mmol/l时应通过饮食控制胆固醇。
4.2抗血小板凝集药物
4.2.1　阿司匹林
     因阿司匹林的价廉及其疗效,在临床上使用已超过150年。阿司匹林阻断环氧化酶和血栓烷Ａ2的形成,降低血小板凝集而发挥抗凝血作用。临床研究证明,阿司匹林可使不稳定型心绞痛患者发生致命性和非致命性心肌梗死的危险至少下降50％。阿司匹林是治疗急性冠脉综合征和慢性冠状动脉疾病基本用药,发挥有益的疗效至少可持续2年。
4.2.2噻氯匹定(ticlopidin)为ADP受体阻滞药。  文献报道,噻氯匹啶可使心肌梗死后或不稳定型心绞痛患者的死亡、再次梗死、脑卒中和心绞痛的发病率明显下降。胃肠道不良反应比阿司匹林少,但可致中性粒细胞和血小板减少(<1％)。因此,长期治疗时应定期复查血像。
4.2.3氯吡格雷(clopidogrel)
     系噻氯匹啶的衍生物,疗效是噻氯匹啶的6倍。患者耐受良好,导致出血事件比阿司匹林少见和血液学的不良反应比噻氯匹啶少见。在CURE试验中,12562例使用阿司匹林75～325ｍｇ的急性冠脉综合征或无Ｑ波心肌梗死患者,随机接受氯吡格雷(负荷量300ｍｇ后,75mg·ｄ-1)或安慰剂治疗,时间至少3个月至1年。结果表明,氯吡格雷组主要终点事件(心血管死亡、心肌梗死或脑卒中)的相对危险下降20％(Ｐ<0.0001)。一般认为,在治疗急性冠脉综合征急性期患者中,氯吡格雷与阿司匹林联用比肝素与糖蛋白Ⅱｂ/Ⅲａ受体拮抗药联用更有效。
4.2.4GPⅡｂ/Ⅲａ受体抑制剂
     在急性冠脉综合征患者的试验中,在使用肝素和阿司匹林的方案中加用糖蛋白Ⅱｂ/Ⅲａ受体拮抗药时,可使死亡、再次梗死和难治性心绞痛的发病率下降。静脉应用GPⅡｂ/Ⅲａ受体抑制剂(阿昔单抗)的最大效益,是在接受经皮冠状功脉腔内成形术(PTCA)和肌钙蛋白阳性的报道中。
对4个应用这些制剂的患者进行研究汇总分析显示,与安慰剂比较,再血管化前与再血管化后,应用GPⅡｂ/Ⅲａ受体抑制剂者死亡和心肌梗死的相对危险性分别下降了34％和41％。对于非ＳＴ段抬高ACS患者,标准的抗血栓治疗已被认为不够。可能许多非ＳＴ段抬高ACS患者及所有进行介入治疗的患者,均要应用GPⅡｂ/Ⅲａ受体抑制剂。考虑其价格昂贵,在非ＳＴ段抬高ACS患者的应用指征包括24ｈ内至少有2次心绞痛或ＳＴ段压低、肌钙蛋白阳性、血流动力学受损和年龄超过65岁、特别是考虑行冠状动脉再通术的患者。急性冠脉综合征伴糖尿病患者尤其适用糖蛋白Ⅱｂ/Ⅲａ受体拮抗药。
4.3抗凝治疗
4.3.1低分子量肝素(LMWH)
     ＬＭＷＨ比未分馏肝素更具抗Ⅹａ活性,抗凝作用强,引起血小板的副作用较少。近年来,随机试验对比了ＬＭＷＨ治疗不稳定型心绞痛的疗效。结果发现,在减少死亡率方面比单用阿司匹林和无分级肝素更有效。低分子肝素疗效与普通肝素相比,有血小板减少症发生率低、使用方便无须监测凝血功能、皮下注射代替静脉给药等优点。
4.3.2未分馏肝素
     普通肝素由多糖类异型的化合物组成,通过抗Ⅻａ,Ⅺａ,Ⅸａ和Ⅶａ,而发挥抗凝作用。未分馏肝素可使不稳定型心绞痛发展为心肌梗死的危险下降。未分馏肝素使难治性心绞痛和心肌梗死的发病率比安慰剂明显减少。肝素与阿司匹林联用比单用肝素或阿司匹林更有效。在一项meta分析中,接受阿司匹林治疗的不稳定型心绞痛患者加用肝素治疗时,使死亡和心肌梗死发病率下降33％。
4.3.3凝血酶抑制药
     直接凝血酶抑制药西卢定(hirudin),从吸血医蛭中提纯研制而成,可与凝血酶高度特异性和敏感性结合。有几个试验比较了西卢定与未分馏肝素治疗急性冠脉综合征的疗效表明,西卢定治疗的患者主要终末事件发病率减少,使心肌梗死或死亡的相对危险度下降。目前,已批准西卢定用于肝素治疗发生血小板减少的患者。这类药物用于不稳定型心绞痛和冠脉成形术将可能替代肝素。
4.3.4华法林在英国和其它西方国家已广泛使用的抗凝剂。其化学结构似维生素Ｋ,可抑制维生素Ｋ依赖因子的活性,使凝血酶原时间延长。在许多研究中,急性冠脉综合征患者使用阿司匹林和华法林联合治疗时,可降低心脏事件的发病率。华法林治疗期间有潜在出血的危险。因此,华法林治疗时需监测INR。华法林常见的不良反应有出血、过敏、皮疹、脱发和紫癜。
4.3.5各种抗血小板药物分别作用于血小板聚集与血栓形成过程中的不同环节
4.4溶血栓治疗
     溶栓治疗ACS是通过静脉注入纤维蛋白溶解药，使内源性纤溶酶原转变为纤溶酶从而由纤溶酶水解形成的纤维蛋白来溶解血块，使冠状动脉脉再通。快速冠脉溶栓可限制梗死范围扩大，减少左室功能不良，提高生存率，这一方法已被临床广泛接受。溶栓药物的使用有20余年的历史，目前临床上的使用溶栓药物可分成两代。第1代为以尿激酶、链激酶为代表的溶栓药物。第2代为以组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（tPA）、重织型纤维蛋白溶酶原激活剂（rt－PA）、链激酶激活剂复合物（APSAC）、重组单链尿激酶（rscu-PA）为代表的溶栓药物。另外，即将在临床推广应用的第3代溶栓药物。但是，溶栓的同时激活凝血因子和血小板，引起全身纤溶反应、增加出血危险性、最严重的副作用是颅内出血，是目前需要克服的难点。资料表明，高龄（＞75岁）、低体重、女性、黑人、以往中风、高血压（＞SBPl60mmHg）及溶栓药物（tPA）、时间（＞24h）等是影响溶栓预后的***危险因素。
4.5介入治疗:
     随着血管介入治疗技术的发展与围术期改善再灌注药物的使用，STEMI的直接经皮冠脉介入（PCI）技术已日臻成熟，临床结果也体现出直接PCI较药物溶栓治疗应该有较大的优势：存在溶栓禁忌者也能恢复IRA的血流灌注；可及时了解冠脉病变部位和严重程度；能充分地开通IRA且开通率高；可大大提高心原性休克患者的存活率；减少致命性出血发生率，使总死亡率下降。介入治疗分为：①直接经皮冠脉介入②补救性（Rescue） PCI③易化（facilitated）PCI。
5. 非ST段抬高的ACS治疗新策略
5.1观念更新
    对非ST段抬高的ACS，传统的治疗观念着重于首先通过抗心绞痛药物和包括阿司匹林和肝素在内的抗栓药物去稳定病情，而对早期介入治疗持消极观望态度，因为当时的研究认为早期介入治疗可以增加以急性血栓性闭塞为主的缺血性并发症。过去的10年中，伴随着不断的争论，一系列以比较早期侵入性治疗策略是否优于早期保守性治疗策略为目的随机、对照临床试验的结果相继公布，引发了人们新的思考，也促使人们对非ST段抬高的ACS采取早期介入治疗的观念逐渐转向了积极的一面。
    FRISC Ⅱ研究是第一个证实对非ST段抬高的ACS早期侵入性治疗优于保守治疗的随机临床试验。所有患者在应用阿司匹林、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂和硝酸酯类的同时均于随机分组后接受至少5天的低分子肝素dalteparin,而后再随机应用dalteparin或安慰剂3个月。该研究结果明确证实了在大多数非ST段抬高的ACS患者，在首先给予低分子肝素、阿司匹林和抗心绞痛药物治疗的情况下，早期侵入性治疗可明显降低发生死亡和非致死性MI的危险，较保守治疗更为可取。近期公布的TACTICS-TIMI 18研究旨在进一步探讨在当今以支架为代表的新的冠脉介入技术和最强有力的抗血小板药物GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂得以应用的年代，对于非ST段抬高的ACS常规早期侵入性治疗与保守治疗何者更为理想。结果于随访6个月时死亡和非致死性MI的主要终点事件在侵入性治疗组明显低于保守治疗组。从而进一步证实了早期侵入性治疗优于保守治疗策略，同时也越来越使人们相信，积极的现代药物治疗和早期介入治疗的联合应用将成为取得最佳临床结果的理想方案。
5.2目前的共识
5.2.1. 早期介入治疗的适应证
     根据ESC与ACC/AHA发布的UA/NSTEMI治疗指南的建议及最新临床研究的结论，对非ST段抬高的ACS早期介入治疗应积极应用于高危险和中危险的患者，具体适应症可归纳如下：
(1)胸痛于48小时内呈进行性加重，有静息发作，发作持续时间延长(＞20min)；(2)胸痛发作时伴血流动力学不稳定或严重心律失常；(3)心肌梗死后早期心绞痛；(4)年龄＞70岁；(5)心电图于胸痛发作时ST段压低＞0.05mV，并有动态改变；(6)血清肌钙蛋白水平升高。
5.2.2. 药物治疗方案
(1)抗心肌缺血药硝酸酯类、β-受体阻滞剂和钙拮抗剂(尤其存在或怀疑有血管痉挛因素时)常规应用；(2)抗凝血酶药普通肝素与低分子肝素均可选用，推荐以低分子肝素替代普通肝素，尤其在拟行介入治疗的患者，可于介入治疗前持续应用低分子肝素；(3)抗血小板药仍以阿斯匹林为首选药，对不能耐受阿司匹林的患者可用噻氯吡啶或氯吡格雷替代治疗；行介入治疗的患者需合用阿司匹林与噻氯吡啶或氯吡格雷，后者与阿司匹林可长期合用；(4)静脉GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂主要用于高危患者，尤其拟行介入治疗的患者，可与低分子肝素合用；(5)他汀类降脂药应早期应用于ACS患者；(6)溶栓剂与口服GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂不主张采用。
5.3 实际治疗方案
     对非ST段抬高的ACS患者应首先进行危险度分层，然后结合不同地区的临床实际确定合理的治疗策略。在应用现代抗栓(抗凝、抗血小板)药物的前提下，对中-高危险患者积极采取介入治疗策略，充分发挥二者早期联合应用的优势。