【转贴】什么是药物的反治疗作用?

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什么是药物的反治疗作用?

某些药物在应用中，往往产生与治疗目的相反的逆向作用，是一种反治疗作用，临床称为“药物治疗矛盾”或“药理作用双向性”或“反作用”。了解其形成因素，采取相应措施，把药物的治疗作用从反治疗作用中分离出来，以适宜剂量获取最佳疗效，降低或避免不良反应。某些药物治疗矛盾是剂量超限所致。如乙醇对中枢神经系统从小剂量抑制作用到中毒量的抑制效应；阿司匹林常规治疗量的解热作用到中毒量的体温异常升高等。这种治疗矛盾效应较易防范，正确掌握用药剂量和用法即可达到治疗目的，避免不良反应。如中药大黄，剂量＜3克饭前服可促进胃液及胆汁分泌，呈健胃助消化作用；但用药量过大或饭后服，则消化功能减退，消化液分泌减少，甚至引起恶心、呕吐等反应。大黄剂量1～2克呈缓泻作用，剂量0.03～0.2克则呈止泻作用。生麦芽9～15克／日配合其他药可催乳，而剂量>30克则起回乳作用。中草药治疗矛盾的产生不同于化学药物，中草药单味中含有多种成分即可构成一个小复方，并可因药物炮制、制剂及药量不同，而产生不同的甚至是相反的治疗效应。某些药物在常规治疗剂量内，也可因剂量差异而呈逆向药理作用。如阿司匹林用于防止心血管疾病剂量10～335毫克／日均可有效，但剂量如超过5克／日则产生不利影响，病理与个体因素药物治疗矛盾的产生也受到个体差异、病理状态、体内不同介质分布状况等因素的影响。如各种含碘药物有可能引起原有甲状腺功能失调的患者和幼儿甲状腺功能低下，甚至在服用含碘的祛痰剂治疗慢性支气管炎时发生甲状腺功能低下。

有多种药物可产生反治疗作用：

糖皮质激素：具有抗过敏作用，但可引起过敏反应。天然的肾上腺皮质激素可引起湿疹型、荨麻疹型、血管神经性水肿、多形性红斑等皮疹，还可引起速发型过敏反应，过敏性休克、血清病样综合征等。人工合成的氢化可的松、强的松、强的松龙、**等都可引起过敏性休克及过敏性皮疹，也有发生支气管痉挛、水肿、呼吸困难及喘息型支气管炎的报道。糖皮质激素类药物之间可发生交叉过敏反应。

肾上腺素：有发生过敏性休克的报道。当使用肾上腺素发生过敏性休克时，可改用间羟胺、恢压敏等。

苯海拉明：可引起过敏性休克以及皮肤粘膜变态反应性疾病(药疹、光敏性皮炎等)。

异丙嗪：可引起过敏性休克、接触性皮炎、光敏性皮炎、药疹、荨麻疹、血管神经性水肿等。

氯苯那敏(扑尔敏)：常引起固定性药疹或大疱性表皮松解型药疹。

西咪替丁：组胺H2受体拮抗剂，在临床应用中有时出现下列矛盾反应：①诱发和加重溃疡，并有导致胃溃疡穿孔和大出血的报道。其机制尚不清楚，有人认为是此药抑制胃酸分泌，使胃内pH升高，导致菌群失调所致。②致敏反应：近年来应用西咪替丁与H1受体拮抗剂联用治疗慢性荨麻疹及皮肤瘙痒症等有确切疗效，但有时引起过敏性休克。其致敏机制不明。

其他：某些作为治疗过敏性疾病的药物，如**、硫代硫酸钠、溴化钙等亦有发生过敏性休克或药物过敏性皮炎的报道。应用抗过敏药物治疗过敏性疾病时，如发现病情持久不愈或反而加重，或出现其他过敏症状，应考虑为抗过敏药物引起的过敏反应。如发现抗过敏药引起过敏反应时，应立即停用该药或含有该药的复方制剂以及与其化学结构相似的药物，以防发生交叉过敏反应。

噻嗪类利尿药：此类利尿剂在保钠作用大于排钠作用时(**醛固醇分泌)，可出现水肿加重。此外，噻嗪类利尿药可导致肾脏损害而发生肾功能衰竭，出现继发性水肿。

**(速尿)可导致肾间质及肾小管损害而发生肾功能衰竭，水肿加重成为用药后肾功能衰竭的一个症状。

甘露醇：可导致颅内压升高。甘露醇可降低颅内压，但有时也可引起颅内压反跳性升高而死亡。其原因是，甘露醇可透过血脑屏障并在脑脊液中滞留，导致脑脊液渗透压升高，由于渗透压升高，大量液体渗入，从而使颅内压持续升高。应用利尿剂后水肿加重，可考虑是利尿剂所致，应与肝、心、肾性水肿及其他类型水肿相鉴别，并及时停药或改用其他利尿药。

**(安定)：小剂量弱安定剂具有精神兴奋作用，其中安定最为显著。安定治疗时可发生严重的激惹性发作，使精神病人的偏执观念和攻击倾向加剧。对于焦虑、紧张病人，使用弱安定剂有可能导致攻击或敌对行为的危险。

利眠宁：精神病人应用利眠宁可能引起反常性激怒和精神错乱发作。

氯丙嗪：具有止吐作用，但亦可能引起呕吐反应。

苯**：治疗胆汁淤滞症及高胆红素血症具有较好疗效，但有时也可能引起胆汁淤滞症。

氯氮平(氯扎平)：是治疗精神分裂症的有效药物，在临床治疗中常可出现下列矛盾反应：①造血系统：氯氮平可致白细胞增多或减少，骨髓象增生活跃或减低。主要是氯氮平对骨髓造血系统的**所致，多为一过性，一般发生在用药后2～4周。停药后一般均能恢复正常。②心血管系统：**性低血压，多发生在用药后l～20天，平均为6.6天。有1.9％的患者出现心动过缓伴低血压，但也有应用氯氮平后患者血压升高的报道。③自主神经系统：氯氮平可致尿潴留，但也有引起遗尿和尿失禁的报道。氯氮平有抗胆碱作用，可使逼尿肌松弛而产生尿潴留，遗尿是因其抗胆碱作用所致的滞留性尿失禁。

呼吸兴奋药致呼吸抑制：在呼吸道通气不畅的情况下使用呼吸兴奋药，不但效果差，且用量大可增加耗氧量和死亡率。

抗癫痫药致癫痫：苯妥英钠、苯**、三甲双酮等应用过量可致癫痫发作加剧，尤其是苯妥英钠静脉注射过快时可发生致命的癫痫发作。所以，在应用大剂量抗癫痫药无效时，应考虑适当减量，不应盲目增量。抗癫痫药撤药或停用过快，可引起反跳性癫痫发作，其中卡马西平、扑痫酮引起的发作最多，苯妥英钠次之，而丙戊酸钠和苯**一般不引起反跳发作。

水杨酸盐类：水杨酸钠、阿司匹林等解热镇痛药物，有可能致药物性发热。阿司匹林致高热、诱发心绞痛、致畸、促凝等矛盾反应，与用药剂量过大有关。

其他：具有退热作用的药物安乃近、扑热息痛、奎宁等，可引起变态反应性药物热，并伴有皮肤或全身性变态反应。

抗心律失常药引起心律失常：大多数抗心律失常药可引起心律失常．如I类(钠通道阻滞剂)、Ⅱ类(β-受体阻滞剂)、Ⅳ类(钙拮抗剂)等抗心律失常药及洋地黄均可引起窦性心动过缓、窦房阻滞或窦性静止，大剂量或高浓度时可引起房室传导阻滞等缓慢型心律失常。抗心律失常药引起的快速心律失常包括室上性心动过速和室性心动过速。洋地黄中毒可引起房颤、房扑、交界心律、房速伴传导阻滞。I类抗心律失常药也可引起室上性心动过速。Ia类药物如奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因胺，Ⅲ类(延长复极过程药)如胺碘酮、溴苄胺及Ⅳ类硝苯地平等均可致Q-T间期延长伴扭转型室速。I类药物特别是Ia、Ic以及心律平、乙吗噻嗪可引起多型室速、单型室速、非持续室速转变的持续室速及室早次数增加等。有些抗心律失常药物可加重原有的或引发新的心律失常。如快通道阻滞剂奎尼丁、普鲁卡因胺、达舒平等易致Q-T间期延长；安卡因由于可使除极传导速度减慢，易致QRS间期延长；溴苄胺可兴奋交感神经，导致自主神经功能失调，加重心律失常；心律平抑制窦房结合心脏传导功能，可造成窦性心动过缓，窦性停搏及多种不同类型的传导阻滞；β受体阻滞剂可抑制儿茶酚胺加快心室肌内除极速度的效应，而使各部分心肌传导速度不一致，造成折返性心律失常等。这种致心律失常作用的发生率在10％以上，甚至可引起突然死亡。左心室功能减退、室性心律失常引起血液动力学障碍的病人，更易诱发心律失常，用药须谨慎。

胺碘酮：其所致心血管不良反应中，发生无症状窦性心动过速占23％，严重心动过缓占3％，房室传导阻滞占9.1％，窦房传导阻滞占1.5％，室内传导阻滞占3％，早搏占1.5％。

奎尼丁：该药中毒时可致室性期前收缩，室性心动过速及室颤等，可能是由于心内传导减慢导致局限性单向性阻滞，导致折返性心律紊乱。普鲁卡因胺对心脏的毒性与奎尼丁相似。

钙拮抗剂：维拉帕米可引起窦性停搏和房室阻滞。硝苯吡啶亦可引起房室传导阻滞，心动过缓，窦性停搏。

洋地黄制剂：可引起各类型心律失常，包括冲动形成和传导异常，或两者并存。常见心律失常有：房性心动过速、心房纤颤及扑动、房性早搏、交界性心动过速、房室传导阻滞、室性期前收缩、室性心动过速等。心律失常发生率可高达66％。

普罗帕酮(心律平)：其致心律失常的发生率在10％以上。有快速型与缓慢型心律失常两类，前者表现为窦性心动过速、室上性心动过速、尖端扭转型室性心动过速、阿-斯综合征及小儿心律失常。其发生机制为：抗迷走神经作用，导致自主神经功能失调；干扰心肌电生理活动。后者表现为严重窦性心动过缓，房内、房室、室内传导阻滞、顽固性室性早搏、窦性停搏、心脏骤停致晕厥甚至死亡。这可能是由于普罗帕酮的β阻滞作用，以及对整个传导系统的抑制。此作用与药物剂量、疗程有关，停药后可逆转。老年患者，剂量过大以及服药前肝肾功能不良者，可增加其致心律失常的作用。

其他：小剂量利多卡因静脉注射偶尔可引起室性心动过速及室颤，大剂量静脉注射可引起心脏传导阻滞。普鲁卡因胺是一种抗心律失常药物，但对心脏有抑制作用，引起心脏毒性与奎尼丁相似，可出现室性心律失常(室性早搏、室性心动过速及室颤)。安搏律定引起不完全双束支阻滞以及美西律所致的完全性右束支传导阻滞等。抗心律失常药的不合理联用或剂量过大，是产生新的心律失常的重要诱因。胺碘酮与奎尼丁联用时，有出现室性心动过速的潜在危险。普罗帕酮能从血浆蛋白结合部位置换出***，两者联用时可致严重心律失常。***与维拉帕米联用可引起Ⅱ度房室传导阻滞。**与维拉帕米合用可致窦性骤停。

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抗心律失常药致心律失常的发生率较高，所以使用时应根据个体差异选择适当的药物及剂量，尽量避免或减少新的心律失常的发生。抗心律失常药所致心律失常确诊后，应立即停用有关药物，并尽可能消除诱发因素，如纠正低钾、低镁血症等，同时根据所致心律失常的类型及危险性拟定相应的治疗方案。

硝酸甘油：是防止心绞痛的首选药，但也可诱发心绞痛及急性心肌梗死。其可能原因为：①用量过大或患者对该药敏感性高，导致血压过低，冠状动脉灌注血流量减少；用药后反射性的交感神经兴奋，心律增快，心肌收缩力增强，增加心肌的耗氧量，从而诱发和加剧心绞痛。②硝酸甘油的依赖性，当突然停药或骤然减量时可诱发心绞痛、甚至发生急性心肌梗死或猝死。③个别患者冠状动脉对硝酸甘油发生血管异常反应，舌下含化或冠状动脉直接注入会造成冠状动脉收缩而诱发心绞痛。

钙拮抗剂：硝苯地平(心痛定)有时可加重或诱发心绞痛，不稳定型心绞痛患者尤为敏感。其发生机制可能是该药在扩张冠状动脉同时，反射地引起交感神经兴奋性增强，加快窦性节律，增加心肌耗氧量，诱发心绞痛。硝苯地平可降低冠状动脉灌注，可致窃血现象，加重心肌局部缺氧。硝苯地平所致心绞痛可发生于首次用药后，或长期用药而突然停药时，或用药量过大(280毫克／日)。也可见于常规用药，或同时伍用β受体阻滞剂时。

心得安：用药过程中减量过快或突然停药均可加重心绞痛，个例报道由心得安试验而诱发急性心肌梗死。其机制为：

1)β受体阻滞，α受体相对增强，导致冠状动脉收缩而诱发心绞痛。

2)α受体活性增强引起血压升高，使心肌耗氧量增加而引起心绞痛。

3)突然停药可引起β受体对内源性儿茶酚胺的敏感性增高，交感神经张力增加而诱发或导致心绞痛加重恶心。

潘生丁：本药仅能扩张非缺血区的血管，对缺血区的血管不仅不能扩张，反而会使缺血区的血液流向非缺血区，产生"冠状动脉内盗血现象"，使缺血区供血量更加减少而加重或诱发心绞痛发作。

卡托普利：服用本品可使冠脉血流量减少10％左右，可加重原有心肌缺血。应用该药后诱发或加重心绞痛的病例，临床亦有报道。

胰岛素：作为极化液的主要成分常用于治疗心绞痛，但如果剂量掌握不好或患者对其过度敏感而引起低血糖，即可导致心肌损害而引起心绞痛。

抗高血压药物致高血压反应：

β受体阻滞剂：可减慢心律和抑制心肌收缩力、降低肾素活性等，常用于治疗高血压。但是，低肾素型高血压患者应用心得安后使血压升高者达11％，其机制可能是抑制肾素的释放，从而对去甲肾上腺素反应敏感有关。长期使用心得安(80～320毫克／日)，骤然停药发生反跳高血压反应者约为50％。心得安在下列疾病治疗过程中可出现高血压反应：嗜铬细胞瘤、精神病患者、糖尿病人用胰岛素过程中、低肾素高血压等。吲哚洛尔治疗高血压，约有8％的患者血压升高，个别患者且很严重。用药后如撤药太快，儿茶酚胺对β受体的激动作用得以恢复，血浆肾素水平及活性提高，也使血压升高。

利血平、胍乙啶、异喹胍、苄胍等：大剂量静脉注射后可见短暂的血压升高，这是由于肾上腺素能神经末梢大量释放去甲肾上腺素所致。中枢性降压药可乐定、甲基多巴，静脉注射时也可引起血压升高。

酚妥拉明：极少数病人用药后可使血压升高，其机制为：在机体缺氧的情况下，血管平滑肌对儿茶酚胺作用相对敏感，致使血压升高；另外，机体在缺氧的情况下，酚妥拉明的效应以阻断α2受体为主，使去甲肾上腺素的释放量增加，血压因而也升高。

可乐定：用于治疗高血压，停药可致反跳性肾上腺髓质分泌过多，引起血压升高，甚至发生颅内出血。

止血剂致出血反应：

维生素K：可引起溶血性贫血，发生继发性出血反应。

6-氨基己酸、止血芳酸：在高凝状态下较大剂量使用(如流行性出血热高凝状态)，则可发生继发性出血抗凝药导致血液凝固：①阿司匹林：小剂量(＜300mg／d)可抑制血小板血栓素A2的合成，但如剂量过大(>4g／d)由于抑制环氧化酶活性而使前列腺素I2(PGI2)生成减少，而导致血液凝固。国人抗血小板聚集作用的最佳剂量为100mg／d左右为宜。②肝素：其导致血栓形成的发生率为0.6％～1％。机制未明，多数学者认为患者体内存在一种肝素依赖性抗血小板抗体，该抗体与肝素、血小板结合，激活补体，使血小板合成血栓素A2增多，并抑制血管内皮释放前列环素(PGI2)，导致血小板聚集及血栓形成。小剂量肝素可阻断蛋白C的活化从而抑制抗凝作用，而大剂量肝素可对抗活化蛋白C抑制物，从而促进抗凝作用。

抗癌药物的致癌作用：抗癌药主要有3类：烷化剂，抗代谢剂和激素类。烷化剂萘氮芥可引发膀胱癌及尿道细胞异常。环磷酰胺长期使用，可发生出血性膀胱炎后出现膀胱癌，还有致再生障碍性贫血及败血症的报道。溶肉瘤素用于骨髓癌某些病人可引起的白血病。甲基苄肼对大鼠有强烈的致癌作用。抗代谢剂对人体致癌的危险性小于烷化剂，但甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、6-巯嘌呤等偶有致癌的报道。激素类己烯雌酚可引起女性生殖道腺癌，并可通过胎盘导致胎儿致癌。对于抗癌药的致癌作用，可采取以下预防措施：

1)抗肿瘤疗效明显的药物，不宜因这种副作用而限制其恰当地使用。

2)发现异常病变，如应用环磷酰胺发现出血性膀胱炎，应立即停药。

3)采用间断用药疗法。

4)如需长期应用此类药物，要定期进行针对性检查，如检查血象和膀胱镜追踪观察。

抗生素所致感染：应用抗生素治疗细菌性炎症时，可引起新的感染即"二重感染"。长期应用广谱抗生素或多种抗生素联用后发生的菌群失调症，是诱发二重感染的重要因素。金葡菌性肠炎是一种严重的二重感染，病死率较高；在使用广谱抗生素时如病情突然加重，出现水泻、恶心、呕吐及腹痛，即应考虑本病。抗药的金葡菌还可引起急性关节炎、骨髓炎、腮腺炎、肺炎、心内膜炎及败血症等。革兰氏阴性杆菌感染也是一种常见的二重感染，如抗药的大肠杆菌感染可引起病死率很高的败血症。霉菌性感染是目前最多见的二重感染，主要是由白色念珠菌引起的消化道感染、鹅口疮、肺部病变、心包炎等，偶见全身性念珠菌感染引起的脑膜炎、败血症等。预防二重感染的关键是合理使用抗生素。长期应用广谱抗生素者，应定期检查尿、粪、痰等，进行细菌和霉菌培养。确诊为二重感染时，应及时进行药敏或联合药敏试验，选用适当的抗生素治疗。

抗结核药引起肺部病变扩大：异烟肼和利福平对结核杆菌均有较强的杀灭作用。但是，两药联用治疗肺结核初期阶段(1～3个月左右)，发现肺部病变可扩大或恶化(胸膜炎、胸腔淋巴结肿大。这种矛盾现象被称为"类赫氏反应"或"暂时性恶化"等。大剂量青霉素治疗全身严重感染，也可出现暂时性矛盾反应，由于大量敏感菌被杀死而释放的内毒素可致变态反应，引起体温暂时性升高，若误认为是青霉素耐药，而改用其他抗生素，则效果往往不佳。

平喘药引起哮喘加重：异丙肾上腺素为β受体**，具有较强的支气管平滑肌舒张作用，常用于支气管哮喘、毛细支气管炎的治疗。但少数病人过量吸入本品可出现哮喘加重，有时在常规剂量下使哮喘加重，甚至引起死亡。其主要原因为：

1)异丙肾上腺素在体内的中间代谢产物3-甲氧基异丙肾上腺素具有β受体阻滞作用，常规剂量的异丙肾上腺素吸入时，该代谢产物数量不多，可较快地分解；但当用量过大时，则可能在体内蓄积，从而对β受体产生阻滞作用，而导致支气管平滑肌痉挛使哮喘加重；

2)长期应用β受体**，可使哮喘病人和正常人白细胞上的β受体数量减少、活性降低，气道反应性增高，易致支气管痉挛。氨茶碱：是支气管扩张剂，但其有效安全血药浓度范围较窄，而且药物的吸收、代谢个体差异很大，用药过量可引起恶心、呕吐、甚至猝死，也可引起哮喘加重。糖皮质激素类药物：常作为支气管哮喘急性发作的治疗药物，当个别患者应用该药时可引起烦躁、大汗、哮喘加重、心律加快等不良反应。

维生素D：可促进钙吸收，防止骨疏松症和骨软化症，但长期过量应用可引起血钙过高和钙转移性钙化，因骨骼脱钙而发生骨疏松症和骨软化症。

中药：大多数中草药具有矛盾效应或双向作用。根据治疗目的不同，采用不同产地的药材、药材的不同部分、不同的炮制方法和不同的剂量进行辨证用药。单就剂量而言，中药用量不同可能产生完全相反的作用，如红花、枳实，小剂量能使心脏兴奋，大剂量则使心肌抑制；川芎小剂量可使子宫收缩加强，大剂量则适得其反使子宫麻痹停止收缩。

m***c

谢谢楼主。学习了。。。