肥胖的药物治疗现状

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肥胖的药物治疗现状
            邹大进 主任医师、教授；徐茂锦 主治医师、讲师
            上海长海医院内分泌科

                        　　 功能性的甲状腺功能减退或者T3抵抗可能是肥胖的早期表现。

              【背景知识】：肥胖是一种需终身治疗的慢性疾病。对于长期使用减肥药物来治疗，其经验非常有限，但是从早期的一些资料上显示，其药物治疗较以往传统性的治疗，的确有所改善。但是并没有足够的资料可以显示出，对于使用这些药物做长期的治疗，有安全性及有效性。对于使用药物治疗肥胖，其体重减轻，通常是中度的，但是其对于肥胖所引发的罹病率，却有明显的改善。两个令人极度关切的范畴即是，减肥药物可能会降低其心灵上的敏锐力，可能因为是改变中枢神经系统的生物化学反应，及造成原发性高血压的病症。因此，减肥药物必须小心谨慎地给予于医学意义上有明显肥胖病人。然而，对于持续的观察照顾，有效性的评估及外观上有无不良反应的产生，均有其必要性。
            　　减肥是很多肥胖或爱美人士日常生活中经常遇到的问题，而减肥药更是大家所熟悉的减肥工具，下面几种说**确的是：
            　　A．选择合适的减肥药，就可以达到治疗肥胖的目的
            　　B．青少年的药物减肥要注重合理的联合用药
            　　C．经调整剂量或已使用最大耐受量达3～4周而体重无明显减轻者是减肥药的停药指征
            　　目前，市场上各种减肥保健品铺天盖地，减肥茶、减肥药、减肥鞋层出不穷，但几无明确效果，与药物相比，保健品主要问题在于：
            　　①成分不明确；
            　　②作用机制说不清；
            　　③疗效安全性未经大医院临床研究验证，医师一般不会推荐；
            　　④生产过程和宣传时有违规行为。
            　　因此，通过减肥保健品来达到减肥甚至治疗疾病的目的是不可能的。那些以腹泻为手段减肥的药物减掉的是体内的水分而不是脂肪，造成肥胖者整日疲乏无力，甚至晕倒。
            　　肥胖是受生物-行为-环境因素共同影响的一种多基因性的疾病，它可以诱发一些严重的并发症，如糖尿病、心血管疾病等，其治疗应提倡综合治疗，即膳食疗法与运动疗法、行为疗法并用，在此基础上若仍不能控制体重，再辅以药物疗法或其他疗法如手术治疗等。药物治疗的目的不应仅局限于治疗肥胖本身，还要有益于糖尿病等与肥胖有关疾病的防止。
            一、减肥药的分类及作用特点
            　　减肥药有以下几种：
            　　①抑制肠道的脂肪吸收，使30%的脂肪随大便排出，如奥利司他（ 赛尼可）；
            　　②食欲抑制药物:抑制脑中5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取，增加饱腹感，加快脂肪代谢，如***（诺美亭）；
            　　③增加能量消耗的药物；
            　　④植物减肥药及其他一些正在研究中的药物如肥胖基因产物等。
            　　某些治疗糖尿病的药物如二甲双胍、阿卡波糖等也有协助减重的作用。新一代的胰岛素增敏剂如马来酸罗格列酮（文迪雅），对代谢综合征也有良好疗效。
            　　（一）食欲抑制药
            　　食欲由下丘脑腹内侧的饱中枢与下丘脑外侧区的摄食中枢调节。神经药理学研究证明，上述中枢通路中的儿茶酚胺类（如去甲肾上腺素、多巴胺）及5-羟色胺（5-HT）等递质变化可以引起摄食行为的改变，因此影响这些递质在下丘脑的合成、释放与摄取的药物可以调节食欲，改变摄食行为，从而影响体重。
            　　1、影响中枢儿茶酚胺（CA）类的药物
            　　　觅食行为是与交感神经活性的降低和副交感神经活性的增强相伴随的，因此增加交感神经的活性、降低副交感神经的活性则可出现饱腹感（satiety），减少进食。**及其类似物，包括甲**、苄甲**、安非拉酮、右**和***等，可促进中枢去甲肾上腺素和多巴胺的释放，阻断神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取，增加突触间隙的去甲肾上腺素及多巴胺的含量，从而产生拟似儿茶酚胺类递质的作用即拟交感作用，兴奋中枢交感神经系统，抑制觅食行为，减少食物摄入，使体重减轻。本类药物使体重减轻的效果确切，服用3～6个月后大多数患者体重可下降4～8
            kg，其不良反应主要是导致中枢神经系统的兴奋，表现为易激动、失眠、头晕、头痛、心律及血压升高，胃肠道不良反应有恶心、呕吐、腹泻，出汗增加，还可产生欣**，具有成瘾性。其中**为最早使用的食欲抑制药，但其不良反应大，疗效又不优于目前开发的一些食欲抑制药，目前国外已禁止将**作为食物抑制药使用，本类药物常用的为安非拉酮。
            　　2、影响中枢5-羟色胺的药物
            　　　如***、右***、抗抑郁药物中的氟西汀等。5-羟色胺为中枢神经系统中重要的抑制性递质，通过对下丘脑外侧区及腹内侧核饱中枢的作用，使患者产生饱腹感，减少进食。***等可促进5-羟色胺的释放，并抑制其再摄取，提高突触间隙5-羟色胺的含量，从而抑制食欲减少体重。
            　　　此类药还能增加外周组织对胰岛素的敏感性，促进肌肉等组织对葡萄糖的摄取利用，并对脂质代谢有显著的影响，可降低血清中的总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的含量，增加高密度脂蛋白（HDL）的含量。该类药物还可促进生长激素的释放，并对脂质代谢产生影响，促进脂肪分解，有利于降低体重。不良反应有胃肠道反应、头晕、乏力、口干、抑郁等，药物的依赖性小。
            　　　拟5-羟色胺作用的食欲抑制剂不**交感神经活性，无拟儿茶酚胺样作用，因此不具有中枢兴奋作用，其降低体重的作用与影响儿茶酚胺类的食欲抑制药物相似，适用于伴有高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症的肥胖患者。
            　　3、同时影响儿茶酚胺和5-羟色胺类的药物
            　　　这类药物有吲哚类及其衍生物，如吗吲哚及环咪唑吲哚，主要抑制去甲肾上腺素(NE)的再摄取，也有促进NE释放的作用，同时可影响5-羟色胺的代谢，抑制5-羟色胺的再摄取，抑制下丘脑饱中枢。这类药物尚可**β受体，促进肌肉、脂肪组织对葡萄糖的利用，降低血清中胆固醇及三酰甘油的含量。但此类药物可导致兴奋、失眠、出汗、恶心、便秘等。严重的高血压及冠心病、心律失常患者不宜使用。吗吲哚不产生欣**，因此很少会有药物依赖性。***（sibutramine）可同时抑制NE及5-羟色胺的再摄取，降低血清三酰甘油、总胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇，同时提高高密度脂蛋白胆固醇，但该药物可升高血压，不利于合并有心血管疾病的患者。
            　　4、其他抑制食欲的药物
            　　　苯佐卡因属于局麻药品，可麻木口腔和胃肠道黏膜，改变味觉敏感性，从而影响“胃口”，其作用为非中枢性食欲抑制药。一些生物肽类及其激动剂或抑制剂，可影响饱腹感，改变食欲，如神经肽Y受体拮抗剂、瘦素（瘦蛋白，来普汀，leptin）激动剂、饱满素（满足素，satietin）、肠抑素（enterostatin）、缩胆囊素（cholecystokinuin）。
            　　（二）增加能量消耗的药物
            　　1、中枢兴奋药
            　　　如**、茶碱、**等。该类药物能**脂肪氧化、增加能量消耗，且由于其能兴奋中枢神经系统，实际上也可发挥减少食欲的作用。但往往需要较大的剂量才能达到减肥效果。有实验研究认为**能有效促进儿茶酚胺类递质释放、并兴奋肾上腺素受体，促进产热。但**促进产热的作用因受腺苷——前列腺素及cAMP磷酸二酯酶系统的负反馈调节作用而有所减弱，影响这些系统的甲基黄嘌呤类及阿司匹林等都可增强**的作用。**具有促进脂肪分解、增加热生成、减轻体重的作用。这些作用是通过拮抗腺苷受体实现的。腺苷受体广泛存在于中枢神经系统、交感神经末梢及其支配的效应器官，分为A1、A2及A3三种类型，其兴奋时可产生广泛的生物学效应，引起中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、胃肠系统功能及代谢的变化。腺苷A1受体激动可产生镇静、抑制递质释放、抑制脂肪分解、抗利尿作用，并可收缩血管、产生心动过缓、心肌收缩减弱等作用。A2受体激动则可产生肌肉运动性下降、血管扩张、糖原生成等作用。**为非选择性的腺苷受体拮抗剂，应用后可通过拮抗腺苷受体而兴奋中枢神经系统，促进儿茶酚胺类递质释放，增加脂肪和糖原分解，兴奋心血管系统，产生利尿作用。**的这些作用可导致食欲减退，分解代谢增强，体重减轻，但敏感患者容易产生焦虑、兴奋、失眠等不良反应。有心肌缺血性疾病的患者应慎用。**可阻断腺苷受体，故与**合用具有协同作用。
            　　2、β3肾上腺能受体激动剂
            　　　选择性的β3肾上腺能受体激动剂，能增加白色脂肪组织的脂解作用和棕色脂肪组织的热生成作用，从而降低脂肪的储积。这类药物能增加脂肪动员和能量消耗，而不像β1、β2受体激动剂那样增加血糖水平，不良反应很少，因此全世界曾一度掀起了开发研究β3肾上腺能受体激动剂的热潮。目前已开发出的药物对治疗啮齿类动物的肥胖很有效，但对人类的疗效很弱。其原因为β3肾上腺能受体结构存在着显著的种属差异，且人体β3肾上腺能受体激动剂大多数选择性不高。
            　　3、激素类
            　　（1）甲状腺激素
            　　　可促进能量代谢使体重下降，但只有在大剂量时才有明确的减肥作用，而且甲状腺素还可抑制内源性甲状腺素的分泌还可抑制内源性甲状腺素的分泌，损害心血管系统，并加速蛋白质分解，可能引起肌病和骨软化，因此美国食品与药品管理局（FDA）已正式提出，在甲状腺素药物的标签上必须注明“不可用于减肥治疗”。但近年有学者重新评价了甲状腺激素在肥胖治疗中的价值，认为功能性的甲状腺功能减退或者T3抵抗可能是肥胖的早期表现，因为肥胖鼠脂类分解所需甲状腺激素的量为非肥胖鼠的5～10倍。
            　　（2）同化激素类
            　　　如苯丙酸诺龙等可消耗脂肪，减轻体重，增加蛋白质合成。脱氢表雄酮可增加代谢率，减少脂肪合成及沉积，并影响甲状腺激素的释放，从而减轻体重。
            　　（3）生长激素
            　　　生长激素对人类脂肪组织的发育尤其是年龄<20岁的年轻人非常重要。有研究表明在生长激素长期作用下，脂肪合成减少。同时可直接增加脂肪分解，加强肾上腺素的促进脂肪分解作用。生长激素激活脂肪分解的作用可能与其增加激素敏感性酯酶有关。儿童及成人的生长激素缺乏均可导致肥胖，因此生长激素在这类肥胖的治疗中具有很好的疗效。但其减肥剂量尚无定论。澳大利亚研究小组发现一种生长激素类似物，命名为AOD9401，它一方面特异性增强脂肪分解酶的活性，促进脂肪分解，另一方面又直接抑制脂肪聚集，而没有生长激素的其他作用，动物实验上没有发现明显毒副作用，是较为理想的减肥药物。
            　　（4）**1（IGF-1）
            　　　该因子缺乏可导致肥胖及轻度高脂血症，如Laron综合征患者（一种遗传性生长激素受体分子缺陷造成的生长激素受体失活综合征），循环中生长激素异常升高，而**1水平很低。用重组DNA方法人工合成的**每天50～150μg/kg长期皮下注射，可显著减少患者皮下脂肪的含量，降低血清胆固醇水平，同时体重增加（由于肌肉及骨骼的含量增加）。IGF-1可直接增加脂肪分解代谢，增加胰岛素敏感性，这可能是其降低机体脂肪含量的原因。
            　　（三）抑制肠道消化吸收的药物
            　　1、脂肪酶抑制剂
            　　　肠道脂肪酶抑制剂奥利司他(Orlistat)可抑制脂肪酶，从而抑制脂肪分解，减少脂肪吸收。该药可明显降低肥胖患者血清中总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇（LDL）的含量，改善高密度脂蛋白（HDL）与LDL的比例。尽管该药胃肠道反应较多，但仍能很好耐受。但该药可影响脂溶性维生素的吸收，故一般不可长期应用。
            　　2、葡萄糖苷酶抑制剂
            　　　阿卡波糖可在小肠中竞争性抑制葡萄糖苷酶，降低多糖及双糖分解成葡萄糖，从而降低糖类的吸收，具有降低餐后血糖和血浆胰岛素水平的作用。但由于分解吸收障碍，糖类在小肠被细菌酵解产气增多，可引起肠胀气、腹痛、腹泻等。个别患者可出现低血糖反应。
            　　3、其他影响肠道吸收的药物
            　　　如苏-氯枸橼酸[DA3]及其衍生物可抑制胃排空，从而影响消化吸收，并通过增加饱胀感减少摄入。食用纤维中含有多糖、木质素、半纤维素、树脂和藻酸盐，可延长胃排空时间，减少营养成分的吸收。
            　　（四）其他治疗肥胖的药物
            　　1、胰岛素增敏剂
            　　　对具有胰岛素抵抗的肥胖患者有一定的减肥作用。胰岛素抵抗普遍存在于糖尿病、肥胖症、高血压及冠心病等多种与代谢相关的疾病中。有研究表明，体重超过标准体重的35%～40%时，组织对胰岛素的敏感性下降30%～40%。肥胖者出现胰岛素抵抗的原因可嫩个有：受体后缺陷，即参与葡萄糖调节的酶缺陷及脂类分解障碍等；受体效应或结合过程异常。目前药物主要有噻唑烷二酮类衍生物曲格列酮（troglitazone）、环格列酮（ciglitazone）及双胍类中的二甲双胍。可增加肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，改善脂代谢，促进脂肪氧化，对糖尿病肥胖患者和单纯性肥胖患者均有辅助减肥作用。
            　　2、肥胖基因产物
            　　　目前在小鼠体内发现数种肥胖基因，如ob（obese）及db基因，大树的fa（fatty）及ob基因等。其中ob基因使脂肪细胞产生蛋白质，称为瘦素（leptin）。瘦素可通过脂肪平衡系统将脂肪组织增减的信息传向中枢，对体重起双向调节。如果体内脂肪过多，瘦素分泌增加，通过负反馈使食欲下降，能量消耗增加，从而减轻体重。反之瘦素分泌减少，食欲增加，增重。在ob/ob小鼠由于ob基因变异，无法产生瘦素，故动物食欲增加，导致肥胖。在人体脂肪细胞中也检出瘦素的mRNA。但与鼠的肥胖基因有很大区别，对小鼠有效的ob基因产物能否有效运用于人体尚需进一步证实。瘦素是一含167个氨基酸的多肽，不易透过血脑屏障，但其主要在中枢发挥作用，因此外源性瘦素治疗时不易发挥作用。实际上，人类肥胖是多基因性的，把肥胖看成是单独的ob基因缺陷是不合适的。人类对肥胖的病理生理及分子机制尚须进一步的深入研究。
            　　3、中药减肥药
            　　　传统中药主要为植物药中具有减肥作用的药物，如麻黄、山楂、大黄等，茶叶、可可等亦具有减肥作用。机制各不相同，这里不再赘述。
            　　4、羟基***氨
            　　　抗肿瘤药物羟基***氨可抑制脂肪合成及胆固醇的吸收，可降低LDL，升***DL，具有抗肥胖作用。
            二、肥胖药物治疗展望
            　　（一）双PPARα/γ激动剂
            　　过氧化物增殖物活化受体（PPAR）包括α、γ和δ三种亚型，其中PPARα主要调节脂肪酸代谢，PPARγ主要控制脂肪细胞分化。脂肪储存障碍导致的脂肪在非脂肪组织的异常沉积可能是MS的重要因素。
            　　1、muraglitazar(BMS-298585)，是一种非噻唑烷二酮（TZD）结构的双PPARα/γ激动剂。严重糖尿病的db/db小鼠模型分别应用10mg/(kg·d)
            muraglitazar和罗格列酮治疗2周，空腹血糖分别下降51%和30%，糖耐量试验曲线下面积分别下降30%和20%。muraglitazar呈剂量依赖性的降低三酰甘油和皮质醇水平，并使脂联素（adiponectin）恢复正常。一期临床试验表明与45mg吡格列酮相比，muraglitazar降糖作用更强，24小时平均血糖下降值1000mg/L
            vs 460mg/L，空腹血糖下降值750mg/L vs 500mg/L，空腹胰岛素亦下降，血压明显下降，安全性与耐受性与吡格列酮相似。
            　　2、LY519818，另一种非TZD，PPARγ占优的双PPARα/γ激动剂。151例2型糖尿病患者随机分为安慰剂、LY519818（1.2mg）、罗格列酮（8mg）3组，治疗12周。A1c下降分别为1.20%、0.79%，HDL升高值分别为10%和4.1%；LY519818组空腹甘油三酯下降为86.6mg
            /dl，罗格列酮组无变化；体重前者无变化，后者则稍增加。这类药物可能会成为MS的重要治疗药物。服用一个药可治疗三个MS的因素：血糖、HDL和TG。对体重影响不大更是其优点。
            　　（二）拟似GLP-1的作用
            　　胰高血糖素样多肽1（GLP-1）具有抑制食欲、降低体重、保护胰岛、呈血糖依赖性的**胰岛分泌的作用。已发现exenatide和DPP-Ⅳ抑制剂均有GLP-1的作用。
            　　1、exenatide是皮下注射的GLP-1类似物，在磺脲类药物失效的治疗中，10mg、2次/d皮下注射30个月后，A1c较安慰剂组下降0.9%；41%的
            A1c低于7%，安慰剂组仅9%达标；降低了胰岛素原和胰岛素的比值。
            　　2、MK-0431，是口服的高度选择DPP-Ⅳ的抑制剂，口服该药后使内源性GLP-1升高。25mg和200mgMK-0431与安慰剂相比，血糖曲线下面积分别下降22%和26%，GLP-1水平增加2倍，血浆胰岛素水平曲线下面积增加22%和23%，血浆胰高血糖素下降8%和14%。LAF237，是另一种口服DPP-Ⅳ抑制剂：治疗结果与MK-0431相似。livaglutide是第三个DPP-Ⅳ抑制剂，降糖、降低体重作用较明显。
            　　（三）**-1B抑制剂
            　　蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（**-1B）是胰岛素信号传导的胰岛素生物作用的主要负性调节者，使胰岛素信号大量衰减。发展**-1B的抑制剂就成为治疗MS的重要靶点。IDD3就是**-1B的口服抑制剂，治疗db/db小鼠模型，血糖下降较吡格列酮更好，胰岛素下降更多，体重明显较吡格列酮组下降，是一类更有发展前景的胰岛素增敏剂。
            　　（四）选择性cannabinoid受体拮抗剂
            　　cannabinoid受体-1（CB1）是饮食摄入和脂肪分布的重要调节因素，与能量代谢平衡显著相关。CB1(-/-)小鼠在标准饮食条件下，其体重和脂肪组织重量明显低于野生型小鼠，这可能与CB1(-/-)小鼠食欲受到抑制和瘦素敏感性的增加有关。并且CB1的特异性拮抗剂SR141716具有舒张血管、降低血压、减轻临床不显性炎症的作用。这使选择性cannabinoid受体拮抗剂在治疗MS方面有着广阔的前景。
            　　（五）β3肾上腺素能受体激动剂
            　　TAK677，是一种β3激动剂，可以口服，明显改善外周和肝脏胰岛素敏感性，有效降低HbA1c
            1.2%，血浆游离脂肪酸下降30%，体重下降3kg，是有效的MS治疗药物。
            三、临床药物运用
            　　（一）减肥药物的应用原则
            　　1、减肥药物的应用仅仅是作为肥胖治疗的辅助手段，而并非主要手段；
            　　2、警惕不良反应；
            　　3、警惕依赖性、成瘾性；
            　　4、成年肥胖者、经过选择的青少年肥胖者；
            　　5、应用其他疗法减肥效果不佳。
            　　（二）减肥药物的停药指征
            　　经调整剂量或已使用最大耐受量达3～4周而体重无明显减轻者
            　　（三）用药持续时间
            　　1、用药后多数可在12～24周内达到减肥目的，其后可根据体重波动间断服药。
            　　2、注意联合用药中的用药时间变化，如：小剂量***与***合用，可持续半年左右；而长期应用吗吲哚则可导致高胰岛素血症。因此服用减肥药的关键：根据体重波动把握用药。
            　　（四）联合用药
            　　对于单一药物治疗效果不佳的患者，可考虑联合用药，可以增强减肥疗效，减少不良反应发生。
            　　1、***与***合用。
            　　2、吗吲哚与胰岛素增敏剂曲格列酮、二甲双胍等合用。
            　　3、**与**合用。
            　　4、传统减肥药与小剂量食欲抑制药合用。
            　　（五）特殊人群用药
            　　1、对于青少年肥胖患者，尽可能采取改善生活方式、运动、控制饮食减肥，不要过早用运用药物减肥治疗。对必须采用药物治疗者，必须严格筛选用药，严密监护用药。
            　　2、建议年轻患者使用减肥药：***、吗吲哚、生长激素及小剂量甲状腺激素。
            　　3、对妊娠期和哺乳期需药物减肥者应禁用食欲抑制药。
            　　（六）用药不良反应与选药
            　　1、大多数食欲抑制药及增加能量消耗的减肥药了产生中枢神经系统兴奋症状；如**及其衍生物、***等。
            　　2、食欲抑制药及增加能量消耗的中枢兴奋药、甲状腺激素等可以产生交感神经系统兴奋症状。
            　　3、脂肪酶抑制剂及葡萄糖苷酶抑制药可产生胃肠道反应。
            　　（七）药物的相互作用
            　　1、多数食欲抑制药均影响降压药的作用，因此在口服减肥药物治疗最初4～6周内应每周检测血压。
            　　2、单胺氧化酶抑制剂可加强食欲抑制药的升压作用，对2周内应用过任何单胺氧化酶抑制剂者禁用食欲抑制药。
            　　总之，对于肥胖病患者减肥药的应用，应在医师指导下进行治疗。但药物治疗并不是最主要的减肥治疗方法，应以改善生活方式、加强运动、改正不良饮食习惯为主要治疗方式。用药治疗后，应注意预防不良反应的发生。