生物靶向治疗在粉丝病治疗上的应用

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风湿病为常见病和多发病，而近十几年发展起来的生物制剂为众多风湿患者带来了福音。生物制剂的原料与传统的化学药物不同，其生产工艺也不同，它是利用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品，是采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物。目前，我国也有不少的CRO公司提供生物实验服务，例如美迪西在抗体、蛋白、细胞、DNA合成、 测序、基因合成和分子生物学实验技术服务等方面拥有先进的技术设备，可以为客户提供高质量的生物技术外包服务。

靶向治疗是指药物靶向性地与引起疾病发病的不同特异性环节（靶点）发生作用从而阻断疾病的发生发展，而对正常组织影响较小，在提高疗效的同时可以大幅度减低患者发生副作用的风险，是目前最理想的治疗模式。近年来，靶向治疗模式在肿瘤和自身免疫病的治疗领域逐渐成为临床医学的“新宠”。在风湿性疾病治疗领域，新的靶向生物制剂已被证实在治疗某些风湿性疾病中发挥了强大的作用，包括类风湿关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎，与传统药物相比，具有较低的不良反应和良好疗效，能明显提高患者的生活质量，代表着风湿性疾病治疗的未来趋势。

生物制剂于1999年在国外首次上市， 2004年国内开始将其用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和系统性红斑狼疮等风湿病的治疗。治疗风湿免疫病的生物制剂很多，根据作用靶点的不同，目前可以分为四大类：肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂、白细胞介素抑制剂、针对B细胞和针对T细胞的单抗。

目前在风湿病领域应用的生物制剂主要针对：

(1)参与免疫炎症反应的重要致炎因子，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-1、IL-6等；

(2)参与免疫应答的信号分子，如调控淋巴细胞活化的共**分子细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)；

(3)参与自身免疫的重要免疫效应细胞，如B细胞。

1、抗TNF生物制剂

目前上市的三种制剂（依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗）均被批准用于类风湿关节炎(RA)，且功效相近；其与MTX的联合使用可以显著性地控制病情活动，并延缓关节炎的影像学进展，成为具有代表性的生物缓解病情抗风湿药。早期联合抗TNF生物制剂的治疗策略，可以获得更好的病情缓解和关节保护效果，并可使更多比例的患者最终得以停用生物制剂。抗TNF制剂还被进一步批准用于治疗强直性脊柱炎(AS)，幼年型慢性关节炎/特发性关节炎(JIA)，银屑病性关节炎；抗体类的抗TNF制剂还可治疗炎症性肠病。

但也不是所有人都适合使用生物制剂治疗，像TNF抑制剂使用前需要筛查有无使用禁忌证——活动性结核、活动性乙型肝炎、5年内得过恶性肿瘤的患者都不宜使用。另外，患者如果正处于活动性感染状态，则需要等感染治愈后才能开始用生物制剂。老年患者在长期使用这类药物治疗后，也需要注意上呼吸道感染、肺炎、尿路感染等不良反应的发生。

2.其他生物制剂

IL-1抑制剂阿那白滞素(anakinra)是一种重组IL-1拮抗物，也被批准用于治疗MTX抵抗的RA，但其疗效显著低于抗TNF制剂。尽管理论上抗IL-1可与抗TNF在治疗RA中起到协同作用，但实践证明两类药物的联用极大地增加了感染的风险。该药对成人Still病、JIA(尤其是全身型)，乃至自身炎症反应综合征中的周期性发热[如TNF受体1相关的周期热综合征(TRAPS)]更为有效。IL-6可以活化T细胞、B细胞、巨噬细胞、破骨细胞，也是急性时相反应的重要介导分子，抗IL-6的生物制剂抗IL-6受体的单抗(tocilizumab)治疗RA和JIA显示了良好的疗效和安全性。其他治疗RA的生物制剂还包括：作用于共**因子的阿巴西普和清除B细胞的抗CD20利妥昔单抗(rituximab，RTX)。上述生物制剂各有特色，与抗TNF制剂一起共同构成了治疗RA的“重型***库”。

3.生物制剂的临床应用拓展

鉴于在RA等炎症性关节病中取得的巨大成功，上述生物制剂在临床上被尝试于治疗其他系统性风湿病。目前的有限证据表明：抗TNF制剂在Behcet病和某些血管炎中有效，利妥昔单抗对部分难治性系统性红斑狼疮(SLE)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎、冷球蛋白血症性血管炎有效，阿巴西普和抗IL-6生物制剂亦有望拓展应用于SLE等其他风湿性疾病。

值得强调的是，在缺乏足够的循证医学指导下，临床实践中生物制剂的超适应证(off-label)使用应当遵照医学伦理，谨慎从事。