【全科医生课堂】第六十八节全科讲座： 常见风湿病诊治指南（附病例讨论）

a****生

【前言】为方便广大爱友了解常见风湿病的诊断和治疗，特将中华医学会风湿分会的风湿病诊治指南整理如下，希望大家了解风湿病，正确认识风湿病，规范风湿病的诊断和治疗。
具体目录：
白塞病    成人斯蒂尔病    大动脉炎   多发性肌炎和皮肌炎    类风湿关节炎    强直性脊柱炎  系统性红斑狼疮   风湿热   原发性痛风   干燥综合征   混合性结缔组织病   系统性硬化症  结节多动脉炎  韦格纳肉芽肿   骨关节炎  赖特综合征

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常见风湿病诊治指南
https://bbs.iiyi.com/thread-1053443-1.html
(出处: 爱爱医医学***)
致谢：向原转载爱爱医***医友peng2307表示感谢！

a****生

【临床病例讨论展示】以下转自病例讨论-西京医院-免疫科

疑难病案例一：
一、病例介绍
（一） 主诉：肌痛、肌无力和皮疹伴发热2个月
（二） 病史：患者，女性，54岁。2001年2月中旬无诱因出现四肢近端肌肉疼痛、无力，双手不能上举和梳头，上楼、行走和翻身困难，但无吞咽和呼吸困难及饮水呛咳。同时双手掌指及近端指间关节背侧、双肘伸侧、颈后背、颜面、双耳廓、头皮、**部位出现红色粟粒大小斑丘疹，有脱屑及瘙痒，日晒后无加重，部分皮疹融合成片，压之可褪色。3天后出现低、中度发热，体温37.5-38.5℃左右，每日一个高峰，以下午明显，伴有干咳、活动后气短、憋气，无寒战和盗汗等，应用多种“抗生素”无效，怀疑“结核”正规三联抗结核治疗半月无效，但应用“甲基强的松龙或氢化考的松”治疗后以上症状可减轻，为进一步诊治于2001年4月19日入院。发病初曾有双侧上眼睑水肿样紫红色斑，数天后消失。病程中有轻度脱发、全身乏力、反复口腔溃疡，伴双手腕关节以下皮肤遇冷苍白，保暖约4分钟后渐变成青紫和潮红，最后转为正常肤色。发病以来体重下降4kg。
（三）入院查体：体温37.5℃，柯兴面容，头发无稀疏，面部有毛细血管扩张，颜面、双耳廓、头皮、颈后背、双肘、双手掌指及近端指间关节伸侧、臀部皮肤红色粟粒大小斑丘疹，并见部分色素沉着及脱屑。口腔黏膜有多处浅小溃疡，双肺呼吸音粗，右下肺可闻及少量吸气末细湿啰音。心肝脾无异常。去枕平卧位头抬离枕头稍困难，四肢近端肌肉有压痛，肌力IV。全身皮肤无变紧和变硬。
（四）辅助检查：血常规：Plt 332×109/L,WBC、Hb正常，ESR 28mm/hr, CPK 460.6 U/L，GPT48.2 U/L，GOT 77.9 U/L，LDH 256.4 U/L。抗Jo-1抗体阳性，ANA、抗ds-DNA、SSA、SSB、RNP、Sm、和Scl-70抗体均阴性，尿便常规、肾功能、免疫球蛋白、补体C3、C4、RF、CRP、抗结核抗体、肿瘤标记物如CA19-1、CA125、CA724、CEA、APF等均正常，PPD试验阴性。肌电图：肌原性损害。皮肤活检：慢性非特异性炎症。股四头肌活检：灶性肌纤维变性、坏死、间质少许炎细胞浸润。胸部CT：肺间质纤维化，少量心包积液。肺功能检查：通气量轻度下降，残气量中度增高，弥散功能重度下降。
（五）病例特点
    1.四肢近端肌肉疼痛、无力，颈前肌群无力，无吞咽肌和呼吸肌的受累；
    2.双手掌指及近端指间关节背侧、双肘伸侧有Gottron皮疹，曾有双眼睑一过性向阳性皮疹；
    3.低、中度发热，伴干咳、活动后憋气，影像学证实有肺间质纤维化，肺功能有弥散功能下降；
    4.有轻度脱发、反复口腔溃疡、雷诺现象和少量心包积液；
    5.肌酶谱增高，肌电图有肌原性损害，肌活检显示灶性肌纤维变性、坏死、间质少许炎细胞浸润。
    6.抗Jo-1抗体阳性，其他自身抗体如ANA、RF、抗ds-DNA、SSA、SSB、RNP、Sm、和Scl-70抗体均阴性，免疫球蛋白、补体和肿瘤标记物均正常。
（六）初步诊断：1.皮肌炎；2. 肺间质纤维化。
（七）初步治疗：应用强的松 15mg口服，每日2次。
（八）住院经过：入院2天后改强的松30mg/d口服为琥珀酸氢化考的松300mg/d静滴，同时应用丙种球蛋白20g/d静滴，共3天，皮疹渐退，体温恢复正常，干咳和活动后憋气减轻。但住院2周时因感冒又出现咳嗽，并伴高热和咯白色粘痰，体温最高达39.5℃，胸片提示右下肺感染，应用头孢哌酮钠2.0g静脉点滴，每日2次，6天后体温下降。住院期间行正电子核素扫描（PET），未见实体肿瘤存在。
（九）最后诊断结果：1.皮肌炎；2. 抗合成酶综合征。
（十）治疗结果：经强的松或琥珀酸氢化考的松及丙种球蛋白冲击治疗，皮疹渐退，体温恢复正常，干咳和活动后憋气减轻。
（十一）随诊：随诊2个月，患者皮疹已消退，无发热，但又感冒一次而有呼吸道症状，经抗生素治疗数天症状减轻，平时活动时仍有轻度气短。
二、诊治思维过程
（一）诊断及其依据
皮肌炎的诊断依据如下：
1.肢近端肌肉疼痛、无力，颈前肌群无力；
2.肌酶谱增高；
3.肌电图有肌原性损害；
4.肌活检显示灶性肌纤维变性、坏死、间质少许炎细胞浸润；
5.有特征性Gottron皮疹和向阳性皮疹；
抗合成酶综合征的诊断依据如下：
1.    有肌炎；
2.    有干咳和活动后憋气，影像学证实有肺间质纤维化，肺功能有弥散功能下降；
    3. 有雷诺现象；
4. 面部有毛细血管扩张；
5. 抗Jo-1抗体阳性；
（二）鉴别诊断
根据患者的病例特点，应作如下鉴别诊断：
1. 系统性红斑狼疮：支持点：（1）女性患者；（2）有轻度脱发；（3）有反复口腔溃疡；（4）有雷诺现象；（5）有心包积液；（6）有肌炎。不支持点：（1）有特征性Gottron皮疹和向阳性皮疹；（2）无血液系统的受累；（3）肾脏无受损；（4）无神经系统症状；（5）ANA、抗ds-DNA、Sm抗体均阴性。
     2. 混合性结缔组织病：支持点：（1）女性患者；（2）有雷诺现象；（3）有肌炎；（4）有轻度脱发；（5）有间质性肺炎。不支持点：（1）已够皮肌炎诊断；（2）无手指肿胀；（3）抗RNP抗体阴性。
    3. 系统性硬化症：支持点：（1）有雷诺现象；（2）有下肺间质纤维化；（3）肺功能有弥散功能下降。不支持点：（1）无肢端硬化；（2）无面部和躯干部位的皮肤硬化；（3）无指腹变平和凹陷性瘢痕。
     三、点评
   （一）本病例延误诊断分析
     1. 患者病程短，仅2个月，在出现肌炎和皮疹的同时便有呼吸道症状，后经证实存在间质性肺炎。发病初期即有间质性肺炎，为皮肌炎较少见的临床表现，医生很容易联想到并发肺部感染。
     2.国内只是在近10年进行抗Jo-1抗体的检测，临床医生尚未充分了解其抗原成分及与临床的相关性。
（二）本病例经验教训
    1.凡是弥漫性结缔组织病患者出现不明原因的干咳、劳力性呼吸困难，但肺部体征相对较少，应怀疑存在有间质性肺炎，应进行影像学检查如胸片、高分辨CT以及肺功能检查等，必要时进行肺组织活检或肺泡灌洗液检查，以早期诊断和治疗。
    2.临床上对存在肌炎、间质性肺炎、毛细血管扩张和雷诺现象的患者应进行抗Jo-1抗体检查，以证实有无抗合成酶综合征，对指导患者的治疗及判定预后有一定参考价值。
     四、讨论
自从1980年Nishikai首次发现抗Jo-1抗体、并证实该抗体与肌炎密切相关后，人们又陆续发现抗PL-7、PL-12、OJ及EJ等抗氨酰-tRNA合成酶抗体。它们与抗SRP、Mi-2及抗Mas抗体等同属于“肌炎特异性自身抗体”。它们在DM和PM患者血清中的阳性率约为25%-40%。这些抗体阳性的患者，不论抗体的种类，基本临床表现是一致的，即都具有所谓的“抗合成酶综合征”。
至今发现的以上5种抗合成酶抗体中，抗Jo-1抗体在肌炎中是最常见的，阳性率为15%-30%，在特发性多肌炎中的阳性率为25%-45%，而在皮肌炎中的阳性率一般小于10%，其他4种抗合成酶抗体在肌炎中的阳性率均不超过5%，但在皮肌炎的阳性率高于多肌炎。在同一患者中一般不同时存在这5种抗体，但可与其他自身抗体如抗ds-DNA、Sm、SSA或SSB抗体等同时存在，不过Gelpi等发现1例体内同时存在抗Jo-1抗体与抗OJ抗体的患者。
抗合成酶抗体的DM和PM患者病情重、预后差，且突出表现为肺间质病变，阳性率高达40%-75%，远高于抗合成酶阴性者的10%-20%，如Oddis等研究了匹兹堡大学医院自1975年以来的PM/DM患者，发现18例抗Jo-1抗体阳性的患者，其中12例有肺间质病变，占67%，而79例抗Jo-1抗体阴性的患者中仅有15例肺间质病变（占15%）。许多患者在就诊前被诊断被“肺部感染”，长期大量应用抗生素，症状得不到有效控制（如本例患者）。部分患者甚至出现呼吸衰竭。
抗合成酶抗体的DM和PM患者的关节炎及雷诺现象发生率分别高达57%-100%和60%。国内仅通过检测抗Jo-1抗体，认为关节炎多是温和的，但国外的报道认为关节炎的症状及导致畸形的程度十分严重，如Maargnerie报道的一组29例抗合成酶抗体阳性的患者，1/3有多关节炎，4例出现关节侵蚀。Oddis等人报道了21例抗Jo-1阳性患者，12例出现多关节炎，4例有手或腕的畸形，1例有MCP和尺骨的侵蚀。另外，与抗合成酶抗体相关的症状还有“机械工人手”（mechanic’s hand）、发热、白细胞增多、浆膜炎、干燥性皮肤病及血清中RF阳性等，“机械工人手”表现为患者手指桡侧及掌面的皮肤高度角化、开裂并伴有色素沉着。
本病的发病机理目前尚不清楚。由于这些合成酶抗体的抗原成分是由蛋白及与之相结合的tRNA组成，在催化细胞中游离氨基酸与相应tRNA结合、并以mRNA为模板形成多肽中发挥了重要作用。临床研究还发现，抗合成酶抗体的滴度和疾病的严重程度有密切关系，随抗体滴度的增高而病情加重，病情缓解期滴度明显下降。故推测抗合成酶抗体可能是引起组织损伤的直接因素，其作用机理包括直接结合靶抗原，交叉反应和激活补体，最终引起免疫炎性反应。另外，遗传学研究发现，该综合症与DRW52和DR3相关。
对抗合成酶综合征的治疗除治疗肌炎外，还应强调对间质性肺炎的治疗，主要是应用糖皮质激素和（或）细胞毒药物，前者能抑制炎症和免疫过程，对以炎症为主的早期有效，通常作为首选药物，在急性恶化期，可用强的松龙（初期量为1mg/kg/d,3天），或用甲基强的松龙冲击治疗（500-1000mg/d,3天），以后用强的松维持治疗如20～60mg/d, 但疗效多不能长久维持，易复发。有学者提出，有抗合成酶综合征的皮肌炎患者使用激素的剂量不宜太大，疗程不宜太长，以免并发或加重肺部感染，并建议尽早合用免疫抑制剂以使激素顺利减量。如出现广泛纤维化期则使用类固醇激素并不能改善预后状态，故主要应用镇咳药物和吸氧等对症治疗，也可服用或吸入少量类固醇激素或口服秋水仙碱0.6g/d治疗。Peters等总结了23例肺纤维化患者应用秋水仙碱的结果，从临床表现和肺功能看，22%的患者有了改善，39%的患者病情稳定无进展，值得注意的是这23例患者中 有18例是用过糖皮质激素治疗仍进行性恶化者，因此，疗效还是令人满意的。
对糖皮质激素和秋水仙碱均无效者,可用环磷酰胺[1-2mg/(kg.d)]、硫唑嘌呤（50-100mg/d）或环孢霉素A等。另外，细胞因子抑制剂如白介素-1抑制剂、肿瘤坏死因子-α抑制剂、转化生长因子-β抑制剂、抗氧化剂如谷胱甘肽、抗黏附分子抗体如抗CD11单克隆抗体、γ-干扰素等正在实验阶段。
与其他肌炎特异性抗体如抗信号识别颗粒抗体（抗SRP抗体）相比，抗合成酶综合征患者对激素反应较好,5年存活率为60%。但与抗合成酶抗体阴性患者相比，抗体阳性患者的治疗效果相对较差，且撤药后容易复发。预后不佳的因素包括类固醇反应差、发病年龄晚和间质性肺炎严重等。

a****生

疑难病案二：
一、病历介绍
   （一） 主诉：发作性腮腺肿痛10年，口眼干燥伴四肢发作性无力1年。
   （二） 病史：患者，女性，13岁，1985年无诱因出现反复发作的双侧或单侧腮腺肿痛，无局部发热，持续1周左右可消退，不伴咳嗽、咯痰和发热等其他症状，每年发作2～4次，曾在外院诊断为“儿童复发性腮腺炎或病毒性腮腺炎”。1994年1月开始以上症状发作频繁，由原来的2～3次/年升高至7～8次/年，且出现发热，体温在38～39℃，每日一个高峰，无盗汗、乏力和咳嗽等，但有明显口干，以白天明显，进干食需用水送，饮水多，每日5000ml, 小便次数和量也增多，尿量4000～5000ml/d,夜尿2～3次，无尿频、尿急、尿痛和血尿。同时有鼻干、眼干和大便干燥，常有鼻出血，哭时眼泪少，并有砂砾样异物感。1个月后晨起突然出现四肢无力，瘫痪在床，不能活动，无意识丧失、呼吸困难、吞咽困难、大小便失禁、抽搐、胸闷、心慌和气短等，急送当地医院查“血钾降低”，诊断为“周期性麻痹”， 给予口服氯化钾，瘫痪症状可缓解，但口、眼、鼻和大便干燥无缓解，并出现双髋、膝、肘及掌指关节疼痛，以活动时明显，无肿胀和晨僵。以后有类似瘫痪发作1次，为进一步诊治于1995年3月收入院。病程中无皮疹、脱发、口腔溃疡和雷诺现象等。
   （三）入院查体：皮肤无黄染及皮疹，双颌下和腹股沟可及1～2个约1.0×1.0cm的肿大淋巴结，质地中等，无压痛和粘连。头发不稀，双眼结合膜干燥，鼻前庭干燥，有口臭，龋齿，舌干，津液少。颈软，甲状腺不大，心肺肝脾无异常。双膝关节轻度压痛，无肿胀，双下肢不肿。
  （四）辅助检查：血常规：白细胞3.7×109/L，中性0.56。尿常规：尿比重1.005，pH 7.0,蛋白0.25g/L,红细胞10/ul。血钾2.7mmol/L,血氯115mmol/L,血钠138mmol/L,血磷1.07mmol,血钙2.18mmol/L,尿钾153mmol/24h（正常51～102）, 尿钠177mmol/24h（正常130～260）, 尿氯202mmol/24h（正常170～255）,尿钙8.5mmol/24h（正常2.5～7.5）, 尿磷45mmol/24h（正常35.5～54.9）。ESR 77mm/hr,血气分析: pH 7.369，PO2 95.8mmHg, HCO3- 19.0mmol/L, PCO233.8mmHg, ABE –5.2mmol/L,SBE –5.3mmol/L,蛋白电泳：白蛋白35.6%，α1 2.1%，α2 5.7%，β6.3%，γ-球蛋白50.3%，IgG 45.70g/L,ANA 1:160阳性（斑点型），抗SSA抗体和SSB抗体阳性，RF356 U/L， 抗ds-DNA、Sm和RNP抗体均阴性，X线片：腰椎骨质疏松。心电图：低钾改变。腹部B超：脾大，13.5cm×4.1cm，CRP、血糖、肝肾功能均正常。
   （五）病例特点
    1.女性，3岁起病，病程10年；
    2.有反复发作的腮腺肿痛，最初9年不伴发热；
    3.有明显口干、眼干、鼻干和大便干燥；
    4.曾发生四肢驰缓性软瘫2次；
    5.双髋、膝、肘及掌指关节疼痛，无肿胀和晨僵；
    6.有高球蛋白血症：IgG升高，γ-球蛋白升高；
    7.血电解质和酸碱平衡紊乱：血钾和血钙低，而血氯化物高，有代偿性代谢性酸中毒并呼吸性碱中毒；
碱性尿，尿钙和尿钾排出增加；
    8.多种自身抗体阳性：RF、ANA、抗SSA和SSB抗体均阳性；
    9.X线片显示腰椎骨质疏松。
    （六）初步诊断：1.原发性干燥综合征；2.周期性麻痹；3.低钾血症；4.代谢性酸中毒合并呼吸性碱中毒（代偿性）
    （七）初步治疗：入院后给予对症、补充、替代治疗，如1%甲基纤维素液点眼，必嗽平16mg口服,每日3次，麻仁润肠丸6.0g口服, 每日2次, 20%枸橼酸钾20ml口服, 每日3次, 碳酸氢钠0.5g口服,每日3次。病变关节外用1%扶他林乳胶剂。
    （八）住院经过：Schirmer’s 试验：右眼0.2cm，左眼0.1cm，角膜荧光染色示多处点状着色，糖片含化时间69min，唇腺活检见小导管周围有淋巴细胞及浆细胞浸润，部分腺泡萎缩。以上进一步证实干燥综合征的诊断。多次查尿常规：pH值始终在7.0～9.0，尿比重在1.004～1.012之间。尿浓缩稀释试验：尿比重在1.012～1.018。氯化胺负荷试验：服用4.5g氯化铵之前和之后，尿pH均在7.0左右，而血pH值服药后明显下降，由服药前的7.366下降至服药后的7.255，HCO3-和SBE均有明显下降，表现为血和尿pH值分离现象。考虑合并肾小管性酸中毒（远端型），治疗上应用**30mg,每日1次, 磷酸氯喹0.25g, 每日1次，并补钙。为排除血液系统肿瘤，进行骨髓穿刺，结果显示：骨髓增生极度活跃，粒：红=1.8：1，粒、红两系增生活跃，巨细胞数量增多，2×3cm2全片可见巨核细胞462个，其中幼稚型、颗粒型、成熟型、裸型和变性型分别为12、389、41、13和7个，血小板成堆可见。
    （九）最后诊断：1.原发性干燥综合征；2.肾小管性酸中毒（远端型）。
    （十）治疗结果：经以上治疗后，口干、眼干和大便干燥缓解，未再发生四肢驰缓性瘫痪，关节疼痛缓解。
    （十一）随诊：随诊5年，患者的病情平稳，未再住院治疗。
    二、诊治思维过程
    （一）诊断及其依据
1.原发性干燥综合征：诊断主要依据：（1）口、眼、鼻和大便干燥，反复腮腺肿大史；（2）Schirmer’s试验和糖化含化试验阳性；（3）唇腺活检有腺体的慢性炎性病变，角膜荧光染色阳性；（4）有干燥综合征相应的非特异性临床表现，如关节痛和高球蛋白血症；（5）多种自身抗体阳性：RF、ANA、抗SSA和SSB抗体均阳性。
    2.肾小管性酸中毒（远端型）：诊断主要依据：（1）低血钾和低血钙，高血氯；（2）碱性尿，尿钙和尿钾排出增加；（3）氯化胺负荷试验阳性；（4）尿比重低而固定，尿浓缩稀释试验异常。
（二）鉴别诊断
反复腮腺肿大和高球蛋白血症应与以下疾病相鉴别
1．儿童复发性腮腺炎：支持点：（1）自幼起病；（2）反复腮腺肿大；（3）高球蛋白血症；（4）ESR升高。不支持点：（1）有口、眼、鼻和大便干燥；（2）发作次数随年龄增大逐渐增加，持续时间变短，间隙期延长；（3）无发热；（4）唇腺活检有以淋巴细胞及浆细胞浸润为主的慢性炎性病变，部分腺泡萎缩；（5）多种自身抗体阳性：RF、ANA、抗SSA和SSB抗体均阳性。
    2．类肉瘤病：支持点：（1）反复腮腺肿大；（2）高球蛋白血症；不支持点：（1）年龄小；（2）无肺门和纵隔淋巴结肿大受累；（3）肺内无间质病变；（4）无肉芽肿性色素膜炎；（5）唇腺活检有以淋巴细胞及浆细胞浸润为主的慢性炎性病变，部分腺泡萎缩，无非干酪性肉芽肿；（6）抗SSA和SSB抗体均阳性。
    发作性肢体驰缓性软瘫伴低血钾应与以下疾病鉴别：
    1. 原发性醛固酮增多症：支持点：（1）发作性肢体驰缓性软瘫；（2）低血钾，高尿钾；（3）口干、多饮和多尿；（4）碱性尿、尿比重较为固定而减低。不支持点：（1）年龄小；（2）无高血压；（3）无高血钠；（4）无碱中毒；（5）多种自身抗体阳性：RF、ANA、抗SSA和SSB抗体均阳性。必要时进一步检查血浆醛固酮浓度和尿中的醛固酮总量。
2. 周期性麻痹：支持点：（1）发作性肢体驰缓性软瘫；（2）低血钾。不支持点：（1）存在原发病肾小管酸中毒；（2）瘫痪持续时间较长，不补钾瘫痪不能消失。（3）血氯高；（4）多种自身抗体阳性：RF、ANA、抗SSA和SSB抗体均阳性。
另外，患者出现口干、多饮、多尿应与以下疾病进行鉴别：
1. 肾性尿崩症：支持点：（1）3岁发病；（2）有多饮和多尿；（3）有低比重尿。不支持点：（1）女性患者，而本病应以男性多见；（2）唇腺活检有腺体的慢性炎性病变；（3）角膜荧光染色阳性；（4）有高球蛋白血症；（5）多种自身抗体阳性。
    2. 糖尿病：支持点：（1）有口干和多饮；（2）有多尿；不支持点：（1）血糖和尿糖正常；（2）尿比重低；（3）有高球蛋白血症；（4）多种自身抗体阳性。
    3. 精神性烦渴：支持点：（1）有口干和多饮；（2）有多尿；（3）有低比重尿。不支持点：（1）发病早；（2）无神经官能症；（3）有高球蛋白血症；（4）多种自身抗体阳性。
   三、点评
  （一）本病例延误诊断分析
    1. 3岁发病的幼年原发性干燥综合征合并肾小管酸中毒在国内外文献罕见报道：干燥综合症多在成年发病，迄今为止国外报道16岁以前发病者仅有100例，且多为继发，原发者极少，合并I型肾小管酸中毒更为少见。
2. 口眼干燥症状出现晚：患者起病9年后才出现口眼干燥症状。
    3. 尚未认识到原发性干燥综合征常可合并I型肾小管酸中毒，也未把发作性肢体软瘫、低血钾、高血氯及碱性尿联系在一起考虑。
   （二）本病例经验教训
    1．综合国内外的资料和本例患者的临床特点，幼年发病的干燥综合征的首发症状多为腮腺肿大、而缺乏口眼干燥症状，因此对不明原因的腮腺肿大，需要追踪观察，并检查患者免疫球蛋白水平及自身抗体等。
2.发作性肢体软瘫应注意寻找病因，特别是低血钾，同时应把低血钾、高血氯及碱性尿联系在一起考虑。
3. 干燥综合症不仅在成年发病，在16岁以前也可发病。
    四、讨论
    原发SS作为一种主要累及外分泌腺体的自身免疫性疾病，易出现肾脏受损，突出表现为dRTA，如[根据相关法规进行屏蔽]总医院的研究发现，在73例原发SS中, 有dRTA占21例（30.1%）。相反，引起远端肾小管性酸中毒的一系列病因中,原发SS列在第一位(约占50%左右)，因此原发SS合并dRTA在临床上不少见。
原发SS合并dRTA的机制尚不明确,目前认为是遗传(HLA-DR3和B8为易感基因)、感染(尤其是EB病毒)和免疫损伤等因素共同作用所致。涎腺上皮与肾小管上皮有交叉抗原性或肾小管因某种因素使原来隐蔽抗原的抗原释放,导致肾小管免疫介导性损伤,使其肾小管间质细胞上的能推动氢离子泵活动的ATP酶破坏,氢离子不能有效泵出而潴留体内,氢钠交换的减少,钠钾交换相应增强,使排钾增多,最终引起低钾性代谢性酸中毒及一系列继发性表现。其肾脏病理改变主要为肾间质性炎症,间质中有大量淋巴细胞和浆细胞浸润、肾小管萎缩和间质纤维化。间质中淋巴细胞和浆细胞浸润与唾液腺及泪腺的病理改变很相似。病变一般不累及肾小球，出现肾小球肾炎罕见。
原发SS合并RTA可发生于任何年龄,以20～50岁高发, 但出现3岁发病的在国内外文献罕见报道。本病女性多发，男女之比为20:1。大多数患者SS和RTA症状同时或先后出现。SS症状主要有口眼干燥、鼻干、便秘、皮肤、**干燥、反复腮腺肿大、牙龈萎缩、双下肢紫癜等，但多数患者口眼干燥症状较轻,甚至无干燥症状。个别患者的干燥症状可至发病后13年才出现。因而，极易造成误诊。继发RTA突出表现为远端型（Ⅰ型，dRTA）。主要症状有发作性软瘫、多饮多尿、骨痛/关节痛症状,并以发作性软瘫/肌无力与多饮多尿合并存在多见，并可继发性地出现甲状旁腺亢进,骨质软化症,骨质疏松,多发骨折及尿路结石等。化验检查有低血钾、低血钙、低血磷、高氯性酸中毒及高球蛋白血症,尿钾、钠和钙排出增加，血清中可出现自身抗体，如抗SSA、SSB、RF、ANA和抗RNP抗体,尤以抗SSA和RF的阳性率高。若同时有近端肾小管的受损，还可出现糖尿、氨基酸尿和β2-微球蛋白尿等。
幼年原发性SS比成年原发SS少见，迄今国外仅报道有100余例，综合其临床特点包括，首发症状多为腮腺肿大，很少有以口眼干燥为首发者，且合并dRTA罕见，其他症状及化验检查则与成年发病型无明显差别。[根据相关法规进行屏蔽]总医院曾报道3例幼年SS患者，其中2例的首发症状为腮腺肿大,1例为骨痛和发作性软瘫,而无1例以口眼干燥起病，这与国外报道相似。但这3例患者中，合并I型肾小管酸中毒者却有2例。本文就是一例罕见的病例。干燥综合征患者一般较少出现发热，尤其是中高热，但本患者反复出现发热和腮腺肿大，不排除患者存在各种感染，尤其是EB病毒感染，反复的感染加上其他因素共同作用最终导致自身免疫性疾病—干燥综合征的出现。
由于幼年原发性干燥综合征患者的首发症状多为腮腺肿大，且很少有以口眼干燥为首发表现者；另外，因引起远端肾小管性酸中毒的一系列病因中，原发SS列在第一位，因此对于有反复腮腺肿大而无其他症状，或已有远端肾小管性酸中毒表现的幼年患者，应积极检查各项自身抗体及免疫球蛋白等，以利于早期诊断和治疗。当然，有相当一部分患者平时并无肾小管功能缺陷表现，如酸中毒症状、低钾表现等,亦无RTA方面的化验异常，只有在酸负荷增加时才有明显的化验异常。这类患者属于亚临床型，临床上很容易漏诊。故有学者建议，凡是确诊原发SS的患者，均应进行氯化胺负荷试验。亚临床型可发展为临床型。
原发SS继发RTA的治疗主要是对症处理,包括积极补钾和补碱,补碱宜补枸橼酸钾，而不能应用氯化钾（已有高氯血症）。有骨病者同时补充钙剂和维生素D，口干明显者加用能**唾液分泌的必嗽平或舒雅乐,眼干者可应用0.5%～1%的甲基纤维素和蜂地麻点眼,避免局部用类固醇点眼液,以防角膜的变薄甚至穿孔,避免使用引发干燥的药物,如抗高血压药物甲基多巴、可乐宁及抗抑郁药丙咪嗪和多虑平等。合并严重的高球蛋白血症及其它血管炎表现应口服小剂量**(10～30mg/L),症状缓解后,逐渐减量。皮质激素无效者,可试用免疫抑制剂,如环磷酰胺50mg/d或环胞菌素A 5mg/(kg.d)，但对幼年患者是否应用存在争论。有人认为,氯喹对本病也有较好的疗效,能改善症状和异常的化验指标。
原发SS继发dRTA的预后一般较好。要能长期坚持治疗,病情就能保持平稳。长期坚持正确的补碱补钾是预防dRTA的继发症状，包括骨软化、肾结石和低钾性麻痹等的关键。但是，原发SS是风湿病中并发恶性肿瘤最多的疾病之一（仅次于皮肌炎/多肌炎），其发生率是正常人群的44倍。对于有以下迹象者应警惕发生恶性肿瘤的可能：（1）已排除感染的不规则反复发热及进行性体重下降;（2）持续明显的腮腺肿大；（3）全身性的淋巴结进行性肿大和脾大；（4）持续增高的类风湿因子或免疫球蛋白突然降低；（5）多克隆球蛋白血症转为单克隆球蛋白血症；（6）出现混合冷球蛋白血症(II型)和交叉反应性独特型(17-109,G6,SF18/2); （7）血清β2-微球蛋白增高;（8）尿中检测到单克隆轻链。

a****生

疑难病案三
一、病历介绍
（一）主诉：多关节肿痛5年，四肢无力1年。
（二）病史：患者，女性，15岁。1992年初无任何诱因出现双踝关节站立、行走时疼痛，平卧或坐位时不出现疼痛，关节局部无肿胀、发热、发红及活动受限，后相继出现双膝、双足跖趾关节（MTPJ）和腰部疼痛，腰痛以久坐及久站后明显。在院外按“类风湿关节炎”间断予以“雷公藤、青霉胺、甲氨喋呤和**（最大剂量为25mg/d）”等药物治疗，病情无缓解。1996年10月出现右膝关节局部肿胀和疼痛，并伴四肢无力，严重时不能行走、站立和翻身，日常生活不能自理，继续维持上述治疗。自1997年5月后反复发生发作性四肢无力、软瘫，伴低热、口干、口腔溃疡，软瘫经静脉补钾后好转。发热无规律性，体温最高37.5℃，以下午为重，能自行下降，不伴有盗汗、咳嗽、咯痰和胸痛，持续2年，未作特殊处理。病程中，双下肢间断出现充血性皮疹，呈米粒大小，部分融合成片，持续10天左右即自行消退，部分留有色素沉着，无瘙痒和脱屑。否认眼干、光过敏、肌肉疼痛和肢端遇冷变色。自发病以后，生长缓慢，体重明显下降。大、小便正常。否认肝炎、结核等传染病史。否认家族中有类似患者及其它遗传病史。
（三）入院查体：发育迟缓，极度消瘦体型，身材矮小。双下肢散在紫红色斑疹，1～3 mm大小，部分融合成片，散在小片色素沉着斑，压之不褪色，无脱屑。全身浅表淋巴结无肿大。头颅无畸形，头发稀疏枯黄。双眼结膜无充血，角膜无异常。听力正常，舌津液尚可，牙齿排列整齐，无脱落，牙龈无萎缩。轻度鸡胸，心、肺未发现异常。肝肋下1.0 cm，质软，无触痛。脾肋下未触及。腰椎轻度后凸，骶髂关节无压痛，双“4”字征阴性。双肘关节平伸轻度受限，右膝关节屈曲畸形，双膝关节浮髌征阴性。双踝关节外翻畸形，双足MTPJ压痛，无肿胀及畸形。生理反射存在，病理反射未引出。
（四）辅助检查：1996年11月在我院门诊检查：血沉（ESR）30 mm/1h、类风湿因子（RF）430 U/ml、人类白细胞B27抗原（HLA-B27）：阴性，抗RNP、SSA、SSB抗体和抗核抗体（ANA）（斑点型）均为阳性。血、尿常规和肝、肾功能正常。双手和骶髂关节X线：轻度骨质疏松，未见骨质破坏及关节间隙改变。1997年4月化验：血钾（K+）3.1mmol/L，血pH值7.247，二氧化碳结合力（CO2CP）8mmol/L，尿常规正常。
（五）病例特点
    1.少年女性，起病年龄为10岁，病程5年；
    2.多关节疼痛，累及双踝、膝、足跖趾关节，局部无肿胀、发红、发热和活动受限；
    3.腰痛，以久坐后明显；
    4.口干，津液尚可，无眼睛、皮肤、大便和鼻孔干燥；
    5.双下肢无力，间断发生软瘫，补钾后好转，无肌痛，肌酶和肌电图检查正常；
    6.长期间断低热、口腔溃疡和非特异性皮疹；
    7.化验显示低血钾和酸中毒。
（六）初步诊断： 1. 先天性成骨不全综合征？ 2. 肾小管酸中毒？ 3. 干燥综合征，肾小管酸中毒，肾性骨病？ 4. 幼年慢性关节炎：幼年类风湿关节炎？ 幼年脊柱关节病？
（七）初步治疗：给予青霉胺片 0.125g 口服，每日1次；奇诺力片 0.2g 口服，每日2次；20% 枸橼酸钾溶液 10ml 口服，每日3次，同时间段给予补碱和补钙治疗。
（八）住院经过：入院后检查：血电解质：钾（K+）2.5 mmol/L，氯（Cl－）120 mmol/L，钙（Ca++）2.11 mmol/L，游离钙（F Ca++）0.3 mmol/L，无机磷（P3+）0.77 mmol/L，二氧化碳（CO2）10 mmol/L。动脉血气分析：pH 7.33，氧分压（PO2）85.8 mmHg，二氧化碳分压（PCO2）27.7 mmHg，氧结合力（SO2）95.5%，碱剩余（BE-）-10.1 mmol/L，碳酸氢根离子（HCO3－）14.3 mmol/L。尿常规示：pH 7.0，比重1.005，蛋白25 mg/dl。24小时尿电解质：尿K+  21.6 mmol/L（正常值51～102 mmol/L），尿Na+  50 mmol/L（正常值130～260 mmol/L），尿Ca++  0.57mmol/L（正常值2.5～7.5 mmol/L）。血碱性磷酸酶602.1 mmol/L。ANA 1：40（<1：5为阴性），抗SSA和抗SSB抗体均为阳性。γ-球蛋白32.6%，免疫球蛋白IgG 3120 mg/DL，补体C3 74.3 mg/DL。24小时尿蛋白定量为0.72g。ESR 波动在28～60 mm/hr之间。RF和C-反应蛋白（CRP）均正常。尿红细胞计数40万/ml，形态：均一。糖片含化实验：65分钟。Schirmer试验：左眼 20 mm，右眼 15 mm。双眼角膜荧光染色：阴性。双肾B超：双肾实质回声弥漫增强。肌电图：正常。双膝关节、头颅、双侧骶髂关节和双侧肋骨及腰椎可见骨质普遍疏松，骨小梁变细、稀疏，骨质密度普遍减低，左侧多根肋骨及右侧股骨多处骨折，头颅未见明显改变。肾脏活检：肾皮质明显变薄；肾间质轻至中度纤维化，弥漫多量炎细胞浸润，细胞以中性粒细胞和单核细胞为主，肾小管中度弥漫空泡变性、坏死、萎缩，部分肾小管内可见蛋白和细胞管型，动脉管腔部分闭塞。荧光染色示：IgA±、IgM+、Fib+分别沿肾小球毛细血管壁呈颗粒样沉积，IgG、C3、C4、、CIq均（-）。病理诊断为急性间质性肾炎。唇腺活检病理结果：鳞状上皮黏膜慢性炎症，部分腺体萎缩及腺体数量减少，腺体组织间质中大量淋巴细胞浸润。
（九）最后诊断：原发性干燥综合征，肾小管酸中毒（继发性），肾性骨病。
（十） 治疗：加强四肢肌肉、骨骼锻炼；补钾：20%枸橼酸钾 20ml 口服，每日4次；补钙：钙尔奇D片  600mg 口服，每日2次。
（十一）随诊：随访至2000年3月，患者骨骼疼痛明显改善，四肢肌力增强，未再发生软瘫或骨折，日常生活基本能自理，并继续保持上述治疗。
     二、诊治思维过程
（一）诊断及其依据
1. 干燥综合征，主要诊断依据：（1）明显口干、皮肤和头发干枯；（2）多关节痛，无典型关节炎表现；（3）间断发生软瘫，补钾后好转；（4）糖片含化试验为65分钟；（5）实验室检查示：抗SSA、SSB抗体和ANA均为阳性。γ-球蛋白显著增高达32.6%。（6）唇腺活检病理示：鳞状上皮黏膜慢性炎症，部分腺体萎缩及腺体数量减少，腺体组织间质中大量淋巴细胞浸润。
2. 肾小管酸中毒、肾性骨病， 主要诊断依据：（1）肾性骨病的表现：发作性软瘫、骨痛、关节痛、多饮、多尿；（2）实验室检查：外周血钾、钠、钙均低于正常值，血氯增高，尿pH值超过6.0，血碱性磷酸酶增高；（3）动脉血气分析提示酸中毒：pH 7.33，BE- -10.1mmol/L，HCO3－ 14.3mmol/L。（4）双肾B超：双肾实质回声弥漫性增强；（5）肾脏活检：肾间质轻至中度纤维化，多量炎细胞弥漫浸润，细胞以中性粒细胞和单核细胞为主，肾小管中度弥漫空泡变性、坏死、萎缩，符合间质性肾炎改变。（6）治疗有效：通过补钾、补碱、补钙后症状明显缓解。
（二）鉴别诊断及依据
从患者多关节痛、发热和发育迟缓为中心进行鉴别诊断：
1. 幼年类风湿关节炎   支持点：（1）关节症状，受累关节数超过3个；（2）幼年类风湿关节炎一般影响患儿的生长发育，该患者在发病后生长发育比正常同龄孩子要缓慢；（3）全身症状：发热、无力；（4）RF阳性。不支持点：（1）发病5年却无手小关节和双腕关节等RA最早和最易出现病变的关节受累；（2）放射线未发现关节破坏病变；（3）无晨僵；（4）按RA治疗效果不佳。
2. 幼年强直性脊柱炎（JAS） 支持点：（1）8岁以后发病；（2）外周关节受累，以下肢大关节为主；（3）腰背部疼痛。不支持点：（1）JAS一般以男性患儿多见，而该患者为女性；（2）HLA-B27为阴性；（3）骶髂关节X线未发现异常改变；（4）病程中无炎性下腰痛、眼炎、足跟痛等，无阳性家族史。因此，该患者不符合JAS的诊断。
3. 系统性红斑狼疮（SLE） 支持点：（1）脱发、口腔溃疡；（2）关节痛；（3）非特异性皮疹；（4）肾脏损害；（5）ANA阳性。不支持点：（1）缺少SLE的特异性皮疹；（2）SLE主要为肾小球损害为主，而该患者肾脏病理结果是以肾小管损害为主。
根据患者幼年发病、口干、多关节痛、双下肢无力及低钾软瘫和肾小管酸中毒为中心进行鉴别诊断：
1．成骨不全综合征：临床上分为4类，分别为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型，其中Ⅱ型为隐性遗传，骨折发生年龄早，多夭折，临床少见。临床上多见到的为Ⅰ、Ⅲ型，也为隐性遗传，表现为身材矮小，多处骨折，巩膜呈蓝色，听力下降，牙齿呈乳白色，心脏的病变多为主动脉瓣脱垂。Ⅲ型较Ⅰ型病情轻，巩膜、牙齿、听力正常，发病机制主要为Ⅰ型胶原出现异常所致。支持点：（1）幼年发病；（2）全身普遍疏松、多处骨折。不支持点：（1）该病一般无口干；（2）该患者发病晚，骨折发生晚，且骨折部位少，其兄正常；（3）该病一般无肾脏损害和肾小管酸中毒，也不会出现发作性软瘫和多种自身抗体阳性及高球蛋白血症。（4）无家族史：家族中无类似患者；（5）无耳、关节和牙齿的相应表现；（6）骨折部位有骨痂形成。因此，尚不能诊断该病。
2．甲状旁腺功能亢进：原发性甲旁亢除高钙血症引起的中枢神经系统、神经肌肉和消化道症状外，还可出现多部位骨痛，包括腰背部、下肢、髋关节和膝关节疼痛，并呈进行性加重。实验室检查可表现为：血钙和甲状旁腺素增高，血磷下降，碱性磷酸酶、氯/磷比值增高，24小时尿钙排出增多。 X线显示全身骨骼普遍疏松。该患者尽管有骨痛、关节痛和碱性磷酸酶增高，但化验检查主要表现为血钾、血钠、血钙降低和酸中毒。此外唇腺和肾脏活检也不支持该病。
3．原发性肾小管酸中毒和药物性、遗传性、内分泌性等继发性肾小管酸中毒，目前均缺少相关的证据，因此暂不考虑。
    三、点评
（一）本病例延误诊断分析
1.1996年11月18日患者首次在门诊就诊时主诉“双膝、双踝关节肿痛3年半”，同时伴有腰痛，以久坐后明显，在院外间断服用**和雷公藤。入院体检发现：双手、腕关节均无肿胀和压痛，活动不受限，右肘、双膝、双踝关节轻度肿胀和压痛，双足第2、3、4跖趾关节压痛，双侧“4”字征阳性；化验：ESR 30 mm/1h，CRP 0.35 mg/DL，RF 430 U/ml，HLA-B27 (-)、RNP(+)、抗SSA、SSB抗体均为（+）、ANA：（1：5）斑点型。双膝关节放射线表现为轻度骨质疏松。此时患者的表现类似于幼年类风湿关节炎（JRA），但不能用JRA解释的是该患者发病3年半，始终无手的小关节及双腕关节骨质破坏，并且存在如此多的自身抗体，尤其是抗SSA、SSB抗体均为（+），应该考虑到干燥综合征和系统性红斑狼疮的诊断，但遗憾的是此次未进一步进行其它方面的检查，而是仍按JRA予以甲氨蝶呤和青霉胺等药物抗类风湿关节炎治疗。
2.1997年11月1日患者再次在门诊就诊，此次该患者补充病史：近2年来，出现明显的口干和轻度脱发，无明显眼干。经过近1年的抗类风湿关节炎治疗，关节症状无缓解，并且双膝关节和腰痛加重，同时出现四肢无力和软瘫。尽管该患者只有口干，并且幼年发病的原发干燥综合征在临床上相对少见，但仍应考虑到此种可能性，此次本应反复化验血、尿常规、血气、血、尿电解质等项目明确诊断，但直到3个月后才完成这些检查，再次延误了诊断。
3. 本病例长期误诊的原因主要是该患者的临床表现始终以骨和关节的症状为主，掩盖了口干、四肢无力、软瘫和腰痛等临床症状。此外由于大部分低年资的临床医师对幼年原发性干燥综合征认识不足，因此即使化验检查已显示出多种自身抗体的阳性，尤其是抗SSA、SSB抗体均阳性，亦未引起相应的重视。导致本病例延误了诊断。
（二）本病例经验教训
1．在临床工作中，除了要考虑到一些多发病和常见病以外，对一些相对少见的疾病，也应该充分考虑，并做进一步的检查加以排除或肯定，切不可似是而非。
2．作为临床医生，客观地对待患者的每一项临床表现和辅助检查，并做充分分析，判断其出现的原因，不主观想象和对待哪怕是细微的不能正常解释的客观存在，有助于最终做出正确判断。
    四、讨论
干燥综合征（Sjogren syndrome）是一以外分泌腺高度淋巴细胞浸润为特征的自身免疫病，最常见的症状是口、眼干燥，但其临床表现远不止如此，它可累及到全身多个脏器和器官，其中肾脏是其易受累的器官之一。干燥综合征可分为原发和继发，原发是指不与任何结缔组织病重叠，而继发则是合并存在其它的结缔组织病，通常包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化症等。原发干燥综合征常见的发病年龄为30～50岁，女性较男性多见，儿童和青少年发病非常少见，因此临床上往往不易在首次就诊时就能明确诊断，而大多是在误诊为其它疾病而治疗无效后，才做进一步检查，最终明确诊断。该患者在首次就诊时就被误诊为幼年类风湿关节炎而予以甲氨蝶呤和金制剂瑞得等药物治疗，无效后才做进一步的检查，经住院后才最终诊断为干燥综合征和肾小管酸中毒。
原发性干燥综合征的主要病因仍是机体外分泌腺体遭受破坏的结果，但腺体受损的原因可能与体液杀伤细胞、天然杀伤细胞或CD8+细胞毒T细胞杀伤的有力证据，因此CD4+细胞仍可能是参与发病的主要细胞之一。另一种可能是免疫组织化学检查显示唾液腺上皮细胞产生白介素-1及肿瘤坏死因子α、上皮生长因子及其受体。此外，还有其它因素如上皮细胞之间的黏附因子-1（ICAM-1）也可能参与了致病。
原发性干燥综合征多起病缓慢，开始症状不明显或很不特异，直至数年以后才逐渐显出疾病的全貌。很多患者刚开始就诊时，并非因为口、眼干燥，而往往是因为其它原因，例如关节痛或关节炎、发热、皮疹，甚至低钾性软瘫而就诊。根据统计，通常有78%的患者主诉有关节痛，其中有少数出现多关节炎，但通常发生明显的关节破坏或畸形少见，这也是其不同于类风湿关节炎的特点之一；38%的患者主诉口干，需随身携带水瓶，或进干食时需用水方能咽下，而且往往很快就合并有牙齿的损坏，包括牙齿脱落、齿禹 齿、牙根炎和舌干、红裂；大约64%的患者有眼干，表现为眼异物感和摩擦感，严重者可以完全无泪或表现为角膜或结膜磨损。10～35%的原发干燥综合征的患者会出现肾脏受累，轻者只出现肾酸化功能减低，严重者可出现低钾性肾小管酸中毒、周期性麻痹、肾结石。肾小管酸中毒（PTA）的主要临床特点有：（1）以20～50岁女性好发，最早可于3岁时发病，本病例发病年龄为10岁；（2）发作性软瘫，多饮，多尿，骨痛和关节痛常见；（3）代谢性酸中毒和碱性尿，低比重尿，低钾、低钙、低磷和高氯血症，尿钙排出增加，并可继发出现甲旁亢，骨质软化症，骨质疏松，多发骨折及尿路结石；（4）原发病SS的症状较轻，常为轻度口干症状。儿童原发性干燥综合征合并有肾小管酸中毒时，除了以上特点外，还突出表现为：严重的生长发育障碍；消化道功能紊乱；顽固性的活动性佝偻病表现。至于其它系统受累，国内赵岩等分析了北京协和医院近10年来确诊的原发性SS的各系统受累情况，并同国外文献报道进行了比较，结果发现肝脏和肾脏损害明显较国外比例高，并且病情重。因此，在临床工作中，对于原发性SS患者要重点检查肝、肾脏等脏器，以免造成严重后果。
到现在为止，还没有哪一个诊断或分类标准能够完全涵盖其它的标准，因此仍存在几种标准同时并用的局面。无论圣地亚哥标准、欧洲联盟标准还是哥本哈根标准，只是强调的角度不一样，其实际都包括了口、眼干燥的症状、体征和客观检查，对于病史典型的病例，无论套用哪一个标准都不会延误诊断，但对于类似于本文的幼年发病的原发干燥综合征，往往起病不典型，患者对病情描述不准确和不完整都有可能延误诊断，关键的是要想到儿童一样可以患该类疾病，从而透过非特异的临床表现，进行相关的检查，辅助诊断。通常如果有主观的症状和客观的检查包括唇腺活检、腮腺造影、肾脏活检、角膜荧光染色和泪膜破裂时间在加上实验室的证据，不套用任何一种标准也能明确诊断。
对于原发性干燥综合征，其治疗到目前为止仍无根本性的突破，替代治疗和全身系统性治疗并用。
一、病历介绍
   （一）主诉：反复发热、咳嗽和憋喘5年，加重伴肌痛3个月。
   （二）病史：患者，女性，36岁。从1996年10月开始反复出现发热、咳嗽、咯痰和憋喘，尤以憋喘明显，咯少量粘痰或白痰，体温在37.5～39.0℃之间，以下午明显，不伴咯血和盗汗，在当地医院诊断“慢性支气管炎、肺气肿，肺心病”，经“止咳、平喘（含激素）和抗感染”症状可缓解，一般以冬春季发作较多，每年持续在3个月以上。发作间歇期无任何症状。3个月前再次出现已上症状，体温最高达39.2℃，超过38℃时伴有双小腿肌肉痉挛性疼痛，后出现四肢和躯干肌肉酸痛，以四肢近端肌肉明显，不伴肌无力。同时有双肩、腕、手环指近端指间关节（PIPJ）疼痛，无肿胀和晨僵，经“乳酸环丙沙星和头孢派酮钠”治疗无效，为进一步诊治于2001-4-8收入院。自发病以来，每次发作时有明显心悸、胸闷、心前区不适和全身乏力，当地医院曾怀疑“病毒性心肌炎”。否认有鼻塞、鼻脓性或血性分泌物、口腔溃疡、脱发、肢端遇冷变色、腹痛，腹泻、尿频、尿急和尿痛等。曾有一过性右大腿及双手前臂充血性皮疹，无瘙痒。近一周出现双手小指、环指、中指、双足趾末端麻木，持续1～2天消失。过去史中无高血压病史，家族史中有一个叔父死于“系统性红斑狼疮”。
   （三）入院查体：体温：38.2℃，脉搏：106次／分，血压：18.0／10.0kPa(135/75mmHg)。精神差，轻度贫血貌，右颌下可触及绿豆大淋巴结，活动可，无压痛，口唇苍白。左肺可闻及广泛的呼气末哮鸣音，右肺底偶可闻及湿性啰音。心界不大，心律106次/分，律齐，肝脾不大，双腕关节和四肢肌肉轻度触压痛，无关节肿胀，肌力正常，肢体末端深、浅感觉正常。
   （四）辅助检查：血常规：血色素 102g/L,血小板431×109/L，白细胞9.58×109/L，中性粒细胞74.2%，嗜酸性粒细胞9.3%(正常1%～5%)。嗜酸性粒细胞计数0.89 ×109/L（正常<0.145×109/L）。红细胞比积0.292L/L（正常0.35～0.52），平均红细胞血红蛋白浓度317g/L(正常320～360g/L),血沉（ESR）66mm/hr，C-反应蛋白（CRP）4.29mg/dl。心电图（体温正常时）：窦性心动过速。心脏B超无异常，尿常规、平均红细胞血红蛋白量和平均红细胞体积均正常。
    （五）病例特点
    1.中年女性，病程5年；
    2.以反复发热、咳嗽和憋喘为主要症状，有季节性，冬春季好发；
    3.关节肌肉症状：双小腿肌肉痉挛性疼痛，全身肌肉酸痛，双肩、腕、手环指PIPJ疼痛；
    4.双手小指、环指、中指、双足趾末端一过性麻木；
    5.贫血，红细胞比积和平均红细胞血红蛋白浓度下降；
    6.血嗜酸性粒细胞比值和计数均升高；
    7.血小板、ESR和CRP均升高。
   （六）初步诊断：慢性支气管炎、肺气肿，肺心病。
   （七）初步治疗：入院后持续或间断低流量吸氧，应用沐舒坦30mg,每日3次口服，并给予环丙沙星0.2g 静脉点滴，每日2次。
    （八）住院经过：因初步治疗效果差，入院6天后将环丙沙星改为氧哌嗪青霉素4.0g,静脉点滴，每日2次，4天后又改为舒普深2.0g，静脉点滴，每日2次，持续6天,症状仍未得到控制。入院后进行一系列检查发现，血清球蛋白63.6g/l,白蛋白33.8g/L,补体C3 66.5mg/dl，类风湿因子（RHF）451 U/dl, ANA阳性，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性（核周型），蛋白电泳：白蛋白52.4%，α1–球蛋白5.4%，α2–球蛋白14.1%，β-和γ-球蛋白正常。肝肾功能、肌酶、血电解质、血气分析、血培养3次、免疫球蛋白、补体C4、肥达和外斐反应，冷凝集素试验，嗜异性凝集试验、痰浓集查抗酸杆菌和真菌、结明试验、PPD试验、抗艾滋病抗体、抗丙肝抗体和乙肝两对半和肿瘤标记物CA系列等均正常，抗ENA和ds-DNA抗体阴性。骨髓穿刺检查：骨髓增生明显活跃，粒、红比值=2.1：1，碱性磷酸酶阳性率90%（正常15%～70%），积分190分（正常17～145分）。肌电图检查：可疑肌原性受损。左腓肠肌活检：肌纤维轻度变性，未见坏死及炎细胞浸润。肌活检电镜示肌膜锯齿状，肌纹结构紊乱，排列不齐，肌纹局部融解。肺功能检查：中度阻塞性通气功能减退，残气占肺总量百分比重度增高，通气储量百分比重度不足，弥散功能正常。舒喘灵雾化吸入激发试验阳性。1个月前的外院胸片曾有双下肺小片状阴影，CT怀疑有肺间质纤维化，但入院后的胸片和肺部高分辨CT显示肺野清晰。因诊断考虑变应性肉芽肿血管炎，故停用抗生素，给予**20mg，12小时1次治疗。
    （九）最后诊断：变应性肉芽肿血管炎
    （十）治疗结果：从加用**40mg/d的第2日开始患者发热消退，肌痛和关节痛明显好转，咳嗽和咯痰逐渐消失，仍偶有胸闷。1周后加用甲氨蝶呤（MTX）5mg口服, 每周1次。服用激素半月后，发现血压升高，最高达22.0/12.5kPa（165/95mmHg），应用倪福达（长效心痛定）20mg口服，12小时1次，洛丁新10mg口服，12小时1次,倍他乐克25mg口服，每日2次。血压恢复正常，胸闷消失，但仍有乏力。复查血常规（含嗜酸细胞计数和分类）、血沉及C-反应蛋白恢复正常。
    （十一）随诊：出院后曾入协和医院诊治，复查pANCA转阴，以“多肌炎可能性大”而应用环磷酰胺每周400mg，共3次后，改为MTX 10mg口服，每周1次，病情仍保持平稳。但患者**剂量持续在40mg/d，曾4次试图减少**剂量（每次均为5mg）均告失败。2001年8月25日因受凉后再次出现发热，伴有轻度咳嗽、咯白色粘痰、憋气、心悸和多汗，体温最高38.6℃，以下午为著，再次急诊收入我院。查体发现血压160/120mmHg（21.33/16.0kPa），脉搏126次/分，呼吸28次/分，急性病容，神志淡漠，双肺满布细湿啰音。胸部X线片及CT显示以双上肺渗出为主的病变，左舌叶有大片斑片影，化验ESR95mm/hr,CRP7.64mg/dl，总蛋白和白蛋白下降（分别为48.4g/l和24.8g/l，免疫球蛋白IgG明显低于正常（4.97g/l），抗结核抗体、痰找抗酸杆菌和PPD试验均为阴性。诊断考虑存在严重肺部感染，但性质不明确，故给予泰能1.0g静滴，每日2次，大扶康0.1g静滴，每日2次，同时，口服利福平0.45g，每日1次，异烟肼0.3g,每日1次，人血丙种球蛋白15.0g,每日1次等治疗，患者症状仍进行性加重，血氧分压逐渐降低，呈I型呼吸衰竭，最终因呼吸循环衰竭于入院后第3天死亡。死亡后进行肺脏穿刺，查普通培养和真菌涂片均阴性，但病理结果发现在坏死组织中有上皮样细胞，诊断考虑以结核可能性大。
    二、诊治思维过程
（一）诊断及其依据
变应性肉芽肿血管炎的诊断依据如下：
1.虽然临床表现为反复发热、咳嗽和憋喘，但在整个病程中尤以憋喘明显，且发作有明显季节性，患者为发病年龄较轻，舒喘灵试验阳性，应怀疑以前呼吸道症状为严重的过敏性哮喘并感染；
2.双手小指、环指、中指、双足趾末端一过性麻木，提示可能存在多发性单神经炎；
3.每次呼吸道症状发作时有明显心悸、胸闷、心前区不适和全身乏力，入院后在无发热时进行心电图检查显示有窦性心动过速；
4.有双小腿肌肉痉挛性疼痛；
5.外院胸片曾发现双下肺小片状阴影，CT怀疑有肺间质纤维化，但入院后的胸片和肺部高分辨CT显示肺野清晰，提示肺部病变为非固定性浸润；
6.血嗜酸性粒细胞比值和计数均明显升高；
    7.肺功能检查弥散功能正常可排除肺间质病变；
8.蛋白电泳有α1–球蛋白和α2–球蛋白比值升高，自身抗体RHF和ANA阳性；
9.p-ANCA阳性；
10.单纯抗生素治疗无效，而激素和免疫抑制剂治疗有效。（（二）鉴别诊断
    以反复发热、咳嗽、咯痰和憋喘为中心，进行以下鉴别诊断：
    1.喘息型慢性支气管炎并发阻塞性肺气肿：支持点：（1）反复发热、咳嗽、咯痰和憋喘；（2）冬春季好发，每年持续3个月以上；（3）每次发作经“止咳、平喘和抗感染”症状可缓解。（4）肺功能检查为中度阻塞性通气功能减退，残气占肺总量百分比重度增高，通气储量百分比重度不足。不支持点：（1）发病年龄小；（2）左肺有广泛的呼气末哮鸣音；（3）发作间歇期无任何症状；（4）舒喘灵试验阳性；（5）多种自身抗体，特别是p-ANCA抗体阳性；（6）血嗜酸性粒细胞比值和计数均明显升高；（7）我院胸片和肺部CT均未发现异常；（8）单纯抗生素治疗无效，而激素和免疫抑制剂治疗有效；
2.韦格纳肉芽肿：支持点：（1）有反复发热、咳嗽和咯痰；（2）出现高血压；（3）外院胸片曾有双下肺小片状阴影；（4）ANCA阳性；（5）单纯抗生素治疗无效，而激素和免疫抑制剂治疗有效；不支持点：（1）肺部表现为一过性，无多发结节、孤立性阴影及空洞形成等；（2）无鼻黏膜溃疡；（3）无肾脏受累表现；（4）ANCA为核周型，而非胞浆型；（5）血嗜酸性粒细胞比值和计数均明显升高。
3.高嗜酸性粒细胞综合征：支持点：（1）有反复发热、咳嗽、咯痰和憋喘；（2）血嗜酸性粒细胞比值和计数均升高。不支持点：（1）无弥漫性中枢神经系统损害；（2）无淋巴结、肝脾肿大；（3）无血小板下降，血嗜酸性粒细胞无极度升高；（4）无血管栓塞；（5）对激素反应良好。
三、点评
   （一）本病例延误诊断分析
    1.变应性肉芽肿血管炎在临床上较少见，尚未被广大的临床医生所认识。
    2.患者的支气管哮喘症状不典型，每次发作因合并感染而出现发热，因此很难考虑自身免疫性疾病；
    3.尽管嗜酸性粒细胞有增高，但比例未超过10%，未达到1990年美国风湿病协会关于变应性肉芽肿血管炎的诊断标准，因此未引起临床医生的注意。
    4.每次发作在应用抗生素的基础上，均并用了激素，使医生难以分清楚是抗生素的作用还是激素的作用，对疾病的诊断不利。
    5.患者死亡前检查血清抗结核抗体、痰找抗酸杆菌和PPD试验为阴性，且肺部影像学特点未表现为粟粒性肺结核征象，因而在患者肺脏穿刺结果未回来前未把结核放在首位，故也未进行四联抗结核治疗。
   （二）本病例经验教训
    1.对诊断不明的疾病，为确立诊断，可进行试验性治疗，但治疗方法应是单一的，如单用抗生素等，以了解该药物是否有作用。
2. 临床上，对于有不典型哮喘发作、嗜酸性粒细胞增高及免疫球蛋白异常的患者应考虑到变应性肉芽肿血管炎的可能，并进行自身抗体、影像学检查和病变部位的活检。
3. 在疾病早期，仅以哮喘为主，而尚无系统性血管炎表现的前驱期患者，极易误诊为喘息性支气管炎或支气管哮喘，值得引起临床医生的注意。
4. 长期应用激素和免疫抑制剂的患者，很容易合并结核菌的感染，这种无反应性结核患者的血清抗结核抗体、痰找抗酸杆菌和PPD试验大多为阴性，且肺部影像学特点并非均表现为粟粒性肺结核征象，医生应结合病史判断病情，一旦确诊应积极抗结核治疗。
 四、讨论
 虽然Rackemann和Greene最早于1939年注意到部分结节性多动脉炎患者表现有哮喘、嗜酸性粒细胞增多和肺内浸润三联征，但直到1951年Churg和Strauss通过病理检查发现这些患者具有弥漫性肉芽肿的组织学特点，从而真正把此类血管炎从结节性多动脉炎中分离开，称之为Churg-Strauss综合征或Churg-Strauss血管炎。本病临床比较少见，据1989年美国风湿病协会调查了1000例血管炎患者，其中仅有20例（占2%）为本病；在我国1983年至1993年10年间经临床和（或）病理诊断为该病者仅8例，但近年来其发病似有增加。
本病病因和发病机制尚不清楚。因在血管壁上发现有抗IgM和C1q的结合及免疫复合物的沉积、p-ANCA多为阳性、糖皮质激素和免疫抑制剂治疗有效，故推测本病的发病可能与其他系统性血管炎一样，与免疫异常有关。虽然临床和病理特点均提示CSS可能是一种变态反应性疾病，但迄今尚未找到某种特异性抗原，也常无家族性过敏史，很少有过敏试验阳性者。嗜酸性粒细胞的增多及在脏器中的浸润是其广泛组织损伤的重要原因之一。
本病主要累及小动脉和小静脉，但冠状动脉等中等血管也可累及，大血管则很少受累。病变多分布在肺、皮肤、外周神经、胃肠道、心脏及肾脏。典型的病理改变为嗜酸性粒细胞浸润、血管外肉芽肿形成及坏死性血管炎，但这三者并非同时出现，一般某一病理改变只在病程的某一时期出现。可局限在某一组织，亦可广泛、孤立或混合存在，一次或几次活检有可能均无病理发现。因此，对本病的诊断不应过分强调病理学方面的变化。
本病发病年龄为10岁至70岁不等，多数患者在20～40岁起病，男女患病大致相等。典型病例表现为三联征：①呼吸道过敏：有过敏性鼻炎、鼻息肉和支气管哮喘等。Olsen等认为本病69%的患者出现鼻部症状，88%患者有副鼻窦炎的影像学证据。支气管哮喘是本病的主要症状，其发生率为82%～100%。②血嗜酸性粒细胞增多：急性期有97%的患者出现血嗜酸性粒细胞增多，一般占外周血白细胞总数的10%～50%，计数在1.5×109/L以上；③组织内嗜酸性粒细胞浸润：表现为一过性肺浸润及胃肠炎。腓肠肌痉挛性疼痛是本病血管炎的早期表现之一。后期出现全身性血管炎损害，表现为哮喘、皮肤紫癜、红斑、丘疹、皮下结节、心力衰竭、多发性单神经炎、脑出血或梗死及肾损害。心脏是CSS主要靶器官之一，主要表现为急性缩窄性心包炎、心力衰竭和心肌梗塞，二尖瓣脱垂也较常见。神经系统受累发生率为66%～98%，主要表现为多发性单神经炎，中枢神经极少受累。当侵犯消化系统时，表现为嗜酸性粒细胞性胃肠炎，症状以腹痛、腹泻和消化道出血常见。肾脏病变往往较轻，主要表现为短暂性镜下血尿和（或）蛋白尿，极少进展至肾功能衰竭。关节受累为20%～50%，常为游走性关节痛，任何关节均可受累，极少有糜烂性或破坏性关节炎。急性期绝大多数患者抗中性粒细胞胞浆抗体阳性，主要是p-ANCA。另外，还可出现ESR、CRP升高，补体下降及RF阳性等。而在稳定期p-ANCA可转阴，外周血嗜酸细胞及血沉和C-反应蛋白可恢复正常，本例患者就是如此，以致外院难以确诊。
1990年美国风湿病协会血管炎分会提出以下关于本病的诊断标准：①哮喘：有哮喘病史或在呼气时有弥漫性高音调罗音；②白细胞分类中嗜酸性粒细胞>10%；③单发性或多发性神经炎：归因于系统性血管炎的单神经病变，或多神经病变（及手套/袜子样分布）；④非固定性肺内浸润：X线片上出现迁移性或一过性浸润；⑤副鼻窦异常：有急性或慢性副鼻窦疼痛或压痛史，或副鼻窦X线片上模糊；⑥血管外嗜酸性粒细胞浸润：动脉、微动脉或微静脉活检显示血管外区域有嗜酸性粒细胞聚集。具备上述6项中的4项或4项以上者可诊断为Churg-Strauss综合征。其敏感性为85%，特异性为99.7%。
本病主要应于其他系统性血管炎、嗜酸性粒细胞增多症、肺嗜酸性粒细胞浸润症及变应性支气管肺真菌病及支气管哮喘或喘息性支气管炎等相鉴别。结节性多动脉炎以无哮喘、外周血嗜酸性粒细胞不增高、很少侵犯肺脏和皮肤、而突出表现为肾脏病变等相鉴别。韦格纳肉芽肿则以呼吸道受累严重（鼻黏膜溃疡、肺内多发结节、孤立性阴影及空洞形成等）、较少侵犯心脏、常有肾功能不全、血嗜酸性粒细胞无升高及c-ANCA阳性相鉴别。
本病的治疗仍是以糖皮质激素为首选，初始剂量为40～60mg/d，3天内症状可明显改善，以外周血嗜酸性粒细胞计数、ESR和CRP等活动性指标作为减药的指标。有学者强调早期联合应用免疫抑制剂，尤其是对有重要脏器如心脏受累的患者，应尽早使用免疫抑制剂如MTX、环磷酰胺和硫唑嘌呤等。本例患者有心脏的受累，尽管治疗很积极，但激素很难撤药，不得不应用大剂量的免疫抑制剂治疗，这使患者又并发结核感染，导致患者在短期内死亡。
    本病一般预后良好，但需强调早期而有效的治疗。对于有心脏受累者往往提示预后不良，有人统计了50例患者的死亡原因发现，48%的患者死于充血性心力衰竭或心肌梗塞，其次是肾功能不全、脑出血、胃肠道出血或穿孔、哮喘持续状态和呼吸衰竭。对于因长期应用免疫抑制剂导致免疫力极度低下的患者，很容易合并结核菌等微生物的感染，需要引起临床医生的高度重视。

a****生

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