程晓曙：高血压患者卒中一级预防药物组合策略

踏**痕

2010年中国卒中一级预防指南[1]指出：在所有心脑血管病危险因素中，高血压是脑卒中最重要的***危险因素。同时2010年高血压防止指南[2]中也指出：脑卒中是高血压主要的并发症。目前，我国高血压的现状仍然是患病率高，知晓率低、治疗率和控制率低。因此，加强对高血压患者的管理对于脑卒中的一级预防具有非常重要的意义。对于卒中一级预防，很多文献中讨论了不同的药物干预，其中包括“药物组合”策略。“药物组合”这一策略的提出对于降低卒中风险因素无疑是一种新理念。本文就高血压患者卒中一级预防药物组合策略的发展及前景作一综述。 一、卒中一级预防的重要性
　　近年来，脑血管病的诊疗技术已有很大进步，很大程度上改善了患者的预后，但绝大部分卒中患者的病理生理过程无法逆转。因此，减少卒中疾病负担的最佳途径还是预防，特别强调一级预防的重要地位，即针对卒中的危险因素积极地进行早期干预预防，减少卒中的发生。
　　卒中的一级预防有两种方法，包括公共健康教育以及卒中风险因素的预防和治疗。公共健康教育主要包括健康饮食、戒烟、锻炼等生活方式的改善。卒中的风险因素包括高血压、冠心病、代谢性疾病等。其中，高血压病是脑卒中最重要的***危险因素。据文献报道，世界范围内与我国分别约54％、70％的脑卒中归因于高血压[3]。估计目前我国高血压患者至少有2亿，其中约有1.3亿高血压患者并不知道自己患有高血压，在已知自己患有高血压的人群中，也有约3千万患者没有进行降压治疗；在接受降压治疗的患者中，有75％的患者血压没有达到目标水平[2]。脑卒中高发病、高致残，中国每年有新发脑卒中患者约200万人[4]，但卒中风险的预防至今仍然是一个挑战，有关卒中一级预防的研究仍在不断地进行，对于卒中高危人群甚至所有的人来说“药物组合”代表的是一种降低卒中及心血管疾病风险因素的新型方法，为卒中的一级预防带来了新的希望。
　　来自美国的统计数据证实，从1996年至2006年的10年间，美国的卒中死亡率下降了33.5％，因卒中而死亡的实际人数下降了18.4％[5]，而卒中死亡率的下降主要归因于有效的高血压卒中一级预防“药物组合策略”（polypill strategy）的实施。
二、药物组合的来由及作用
基于对人群中危险因素分布规律、随机对照试验系统评价结果、病例对照研究及队列研究结论的综合分析。1993年Nicholas Wald和Malcolm Law针对年龄大于55岁和患有心血管疾病的人群提出全新的心血管疾病一级预防策略——药物组合策略[6]。2001年，在WHO及Wellcome Trust会议上也提出“联合药物”预防心血管疾病[7]，其主要推动作用是“一个简单的药物的使用不仅可以鼓励患者坚持服药，提高患者的依从性，还可以减少药物的成本”。这种固定剂量的联合药物包括阿司匹林片、他汀以及两种降压药。2002年，在World Health Report上也提到了“联合药物”的成本效益以及对于公共健康的影响[8]。Wald[6]最初建议这种药物组合3种降压药（药物剂量为常规剂量的一半）、小剂量他汀、小剂量阿司匹林、叶酸。并推荐不管是否有卒中危险因素，只要年龄≥55岁以及患有心血管疾病的患者都应服用，得出这种药物组合可以减少88％（95％CI 84％～91％)的缺血性心脏病事件及80％（95％CI 71％～87％)的脑卒中的发生。
　　“药物组合”的治疗原则是通过降低LDL-C（例如，服用他汀类药物）、血压（例如，服用ACEI、ARB、利尿剂、β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂）和血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）（叶酸），减少血小板聚集（阿司匹林）[9]，从而达到对心血管疾病的一级预防。当然，还需要一个简单而有效的方法来筛选出哪一类人群需要接受“药物组合”治疗。然而，必须承认的是，推荐的“药物组合”策略没有明确的风险因素“阈值”[9]，高于这个阈值就需要接受治疗，相反就不必要治疗。但是，研究发现，“药物组合”对于降低心血管疾病高危人群的风险因素是有益的，不管是何种原因引起的高危。换句话说，治疗不仅限于高血压和高脂血症患者。
　　流行病学调查显示，在随机试验中，除了叶酸，其余所有的成分都可以减少心血管疾病及卒中的风险。因此，叶酸可能对于卒中的预防是无效的。但这可能与入选的试验人群有关，之前的结果多来自欧美研究，与叶酸明显缺乏的我国人群不同，而叶酸对于降低Hcy最为有效。在我国，有60～75％的高血压患者合并有Hcy升高（Hcy＞10 mmol/L）（称为H型高血压），刚刚揭盲的中国脑卒中一级预防研究（China Stroke Primary Prevention Trial，CSPPT）研究纳入15,000例无明确心脑血管疾病的高血压患者，将其随机分入依那普利治疗组和依那普利叶酸治疗组，随访5年，以脑卒中作为研究观察的主要终点事件，初步分析数据乐观，CSPPT研究将为在低叶酸地区的随机队列证据提供有力的补充，更将为我国人群补充叶酸降低Hcy是否预防脑卒中提供具有决定意义的答案。
三、药物组合的进展
　　“药物组合”并非仅仅是一个假设，对于“药物组合”减少卒中风险的研究仍在不断的进行中。TIPS[10]（the Indian polycap study）是一项包含2053例受试者的随机双盲临床试验。该人群平均年龄54岁，血压135/86 mm Hg，LDL-C 3.0 mmol/L。研究发现，这种“药物组合”（阿司匹林100 mg、辛伐他汀20 mg、氢**12.5 mg、雷米普利5 mg和阿替洛尔50 mg）可降低平均收缩压7.4 mm Hg、LDL-C 0.7 mmol/L，同时降低42％的脑卒中发生风险。TIPS研究传递给人们的信息首先是这种“药物组合”用于健康人群是安全的；此外，这项试验还不仅是对安全性及有效性的研究，更是对依从性和耐受性的研究。如果患者不能耐受其中任何一种成分（例如ACEI类降压药物，大约有1/10患者会出现咳嗽）都将导致治疗的终止。
　　随后的一项国际性的随机对照试验[11]，纳入了分别来自7个国家的378例受试者，其中包括澳大利亚（n＝21）、巴西（n＝8）、印度（n＝109）、荷兰（n＝102）、新西兰（n＝12）、英国（n＝113）以及美国（n＝13），这类人群平均血压134/81 mm Hg，LDL-C 3.7 mmol/L，5年心血管疾病发生风险为7.5％（根据Framingham风险评分）。其中“药物组合”中包含了4种药物：阿司匹林75 mg、赖诺普利10 mg、氢**12.5 mg、辛伐他汀20 mg。研究结果显示“药物组合”治疗组收缩压下降9.9 mm Hg，LDL-C下降了0.8 mmol/L。经系统评价发现，约1/20受试者因副作用而必须终止进行试验，1/8受试者会产生轻微副作用但并不需要终止试验的进行，尽管最终对于降低卒中及心血管疾病发生风险较预期的结果要稍差一些，但“药物组合”对于高危人群仍然是获益的。
　　David认为这种“药组合物”不仅仅只是一种药物，它更是预防心血管疾病和脑卒中发生的一种策略。他认为所有的卒中及心脏病发作的高危人群均应接受治疗。阿司匹林作为卒中和心血管疾病的二级预防用药是有效的，但作为高血压卒中的一级预防用药效果并不明显，反而会明显增加出血风险[12]，因此，考虑到获益－风险比，Ｗald博士认为阿司匹林不应作为高血压卒中药物组合一级预防用药[13]。2012年David[14]与其同事在PLoS ONE上发表了一篇文章，对86例50岁及以上的受试者进行了一项为期24周的随机双盲试验，分两个阶段，服用药物阶段和安慰剂阶段。其中43例受试者先给予“组合药物”（氨氯地平2.5 mg，缬沙坦25 mg，氢**12.5 mg，辛伐他汀40 mg）每晚1次，另43例先给予安慰剂每晚1次，为期分别12周。研究结果显示，与安慰剂相比，给予“药物组合”的受试者平均收缩压下降17.9 mm Hg，LDL-c下降1.4 mmol/L，分别为下降了12％、39％。
　　药物组合策略不同于个体化预防止疗方法，并不将血脂及血压水平作为评判是否接受预防止疗的标准。原因是几乎所有的成年人都有脑卒中的高危因素。几乎95％的卒中及心血管疾病都发生在50岁以后。因此，Wald认为[14]，年龄可作为最简单最有力的一个危险因素，年龄在50岁及以上的人群，不管是否患有心血管疾病都应接受治疗。
四、前景与挑战
　　这种“药物组合”策略对于高血压患者卒中的一级预防似乎很有前景，但为何到目前没有得到广泛的实施？任何新的药物组合在用于临床之前，都需要大量的大型临床研究来评估它的安全性、可行性、药代动力学以及其药效等。荷兰的一项有关“药物组合”的荟萃分析显示“药物组合”可预防很大一部分缺血性心脏病及脑卒中的发生，但是这种预防策略的安全性、经济学特性、可行性以及可接受性还有待进一步的调查研究[15]。Elley等Meta分析得出，“药物组合”与安慰剂相比血压和血脂明显下降，与安慰剂及单药相比药物的副作用没有统计学差异，但耐受性稍差[16]。但是相比常规用药，这种“药物组合”对于卒中一级预防的成本要低[17]。Soliman[18]对药物的可行性和可接受性做了一个开放的平行随机临床试验，纳入216例受试者，其中203例受试者完成了整个实验过程。大约90％的患者及86％的临床医师是支持并接受这种“药物组合”用于心血管疾病及脑卒中一级预防的。但是，一些初级预防保健人员对于“药物组合”的安全性还是持怀疑的态度，尤其是用于那些非高危人群[19]。也有研究证实，采用药物组合控制危险因素可能会改善危险因素的水平，但并不能减少临床事件发生。除此之外，健康的生活方式可能仍然是高血压卒中一级预防策略组成的最重要组成部分。有研究发现健康的生活方式（不吸烟，BMI＜25，每天运动锻炼＞30分钟，适量饮酒及健康饮食）较不良生活方式相比男性缺血性卒中减少80％（RR 0.2; 95％CI 0.1～0.42），而女性卒中风险减少81％（RR 0.19; 95％CI 0.09～0.4）[20]。因此，生活方式干预可能比药物治疗在减少临床事件更为有效。
五、总 结
　　卒中作为全球第二大死亡原因[21]，给社会带来沉重的负担，其一级预防策略亟待进一步提高。这种新型的“药物组合”策略对于高血压患者卒中的一级预防是一种挑战，更是一个新的希望。它应该是一个安全、简单、有效的治疗策略，前期的一些实验证明了这一策略是可行的[10]，但需要更多的临床试验证据才能证明它的实用性。同时，这种“药物组合”的组成成分，药代动力学以及药效学的评估同样不可忽视。未来能否用于临床，为高血压患者卒中的一级预防提供一个新的治疗策略还需要大量的临床试验提供进一步的临床证据。

余*笨

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