王建安：心肌梗死后心肌组织修复的现状及未来

踏**痕

　血运重建的确挽救了大量病人的生病，也使很多病人在心梗以后心功能得到比较好的恢复，但很多病人即使在血运重建以后把生命抢救了过来，没有在急性期死亡，但部分心肌还是会坏死，而逐渐变成慢性心力衰竭。一旦变成慢心衰以后，其生存率和正常人相比还是有很大区别。所以心肌梗死后如何减少心肌坏死，恢复它的功能，从某种意义上讲是临床医师必须面临的严峻挑战。目前心肌梗死的药物治疗、介入治疗，还有干细胞治疗等都在积极地进行探索研究，以下报告先介绍药物治疗减少心肌梗死、基于干细胞治疗急性心梗的研究进展，并分享一下我们中心在干细胞临床研究方面的情况。
一、心肌梗死治疗方法的相关研究
　　1、药物及物理疗法
　　急性心肌梗死后RAS系统明显被激活，在治疗过程中如何减少心肌梗死面积，拮抗RAS系统是最基本的原理。如对β1受体阻滞剂、心房肽的应用，已在某种意义上显示出可以缩小心肌梗死面积的效果，还有红细胞生成素，物理的低温疗法等。
　　β1受体阻滞剂在临床试验中用得已经很多，最近一个药物的临床试验结果在2012年Circulation上发表，叫Landiolol，它是一种超短效的β1受体阻滞剂，和常规阻滞剂相比，它在缩小心梗后梗死面积，改善心功能方面的效果还要好一些。在试验中96例典型ST段抬高的病人全都做PCI，仅试验组用Landiolol治疗。试验结果显示，对照组在急性期和慢性期之间心功能没有很大的改变，Landiolol组慢性期左室射血分数是52%，急性期是49%，有明显的提高。
　　心房利钠肽初显可以缩小心肌梗死面积。从J-WINDKATP和J-WIND-ANP两个临床研究来看，用心房肽与不用相比心肌梗死面积减小，心室腔缩小，心功能有所改善。
　　还有红细胞生成素，对110例随机分组的STEMI病人进行临床观察，虽然结果没有统计学意义，三个月随访当中没有明显减少心梗面积，但在急性期还是可以看到短期的效应，这是一个可以尝试的方向。
　　另外，别的很多方面也都在积极地尝试当中，如CD11和CD18白介素受体抑制剂，还有钠通道、氰通道转换的抑制剂等，都在探索如何去缩小心肌梗死后的心脏疤痕，缩小心室腔，改善心功能。
　　最后，介绍一些特别的物理疗法，如低温疗法，即通过物理降温似乎也可以减少心肌梗死面积。CPPL-MI和RAPDI-MI-ICE两个研究，通过静脉输低温生理盐水或别的方法来起到降温作用，使体温降到35℃以下。在病人做PCI之前的几十分钟，术前准备的时候就开始降温，做PCI的时候体温进一步降低，之后利用核磁共振进行心肌梗死面积的分析，结果发现还是取得了一定的效果。低温组的心脏疤痕面积明显减少，包括心肌酶谱的改变，正常组都比较高，尽管两组都进行了PCI手术。
　　虽说血运重建是最基本的，但我们的确发现，尽管血管重建完成得非常好，而若在时间上有所耽误，可能没有在2小时，甚至在4～5个小时之内完成，病人仍会发生慢性心力衰竭。所以我们要考虑如何使尽量多的心肌存活下来，或能产生新的心肌。
　　2、基于干细胞的疗法
　　干细胞治疗心肌梗死发展地也比较快。它分为两类，一类是成体干细胞，一类是胚胎干细胞。成体干细胞的优点是来源丰富，从每个患者身上都可以获得，缺点是它移植到心脏后变成心肌的能力相对不强，自我更新的能力在学术界也存在一定的争议。
　　第一个用骨髓干细胞治疗心肌梗死的临床试验发表在2001年的 Nature上。我们中心是在2002年开始做的，发表文章是在2004年。900多例患者的多样本临床研究，荟萃分析结果显示，可使心功能改善5%左右（射血分数提高5%左右）。因此，在干细胞治疗的基础上如何提高疗效也是目前非常重要的一个方面。
　　2012年3月份发表于在Lancet杂志上的一篇文章非常好，文章提出把人的心包肌里面的干细胞提炼出来进行扩增，再用于心肌梗死的患者。试验患者一组是7例，一组是14例，虽然样本量很小，但的确看到四个月左右时心功能有明显改善，其意义很大。接下来是要进一步扩大研究。我们期待这个临床研究的结果，看用心脏本身的干细胞治疗心肌梗死能否有效改善心功能。
二、浙江大学医学院对干细胞治疗心肌梗死的研究
　　1、对干细胞进行特殊处理
　　我中心针对干细胞的临床研究进行了积极探索，并把干细胞做特殊处理，使其修复心肌的能力更强。团队在2004年发表了骨髓间质干细胞治疗急性心肌梗死的临床试验，比较早地进行了报道。结果显示与对照组相比心功能明显改善，左室舒张期和收缩末期容积明显减少。另外，我们在国际上也非常早地提出把骨髓间质干细胞进行低氧处理，在0.5%的氧浓度下，几乎无氧状态培养24小时，则其修复心肌的能力会增强，左室重构明显减少，射血能力明显提高，心脏疤痕缩小。而从老鼠身上得到的骨髓间质干细胞不经过特殊处理，常规直接注入病人体内，则心肌修复的能力差。我们现在已经做了一些猴子的研究，也在申请临床试验的批准号，还在等待批准。最近卫计委一直在进行一些干细胞研究的规范工作，作为卫计委干细胞规范专家委员会的委员，个人认为重要的是在对干细胞的处理上，在细胞分化的过程中要有非常好的质量控制平台。我们医院建了几百平方米的，符合GMP标准的，专门用于细胞移植的平台。

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　　另外我们还发现一个特别的现象，即骨髓间质干细胞通过AT2R（血管紧张素Ⅱ的2型受体）**后，把这样的干细胞拿来做移植会有非常好的效果。把7天的雄性老鼠骨髓间质干细胞拿出来，一是对血管紧张素Ⅱ1型受体的**器进行**，另一个是把血管紧张素Ⅱ1型受体阻断掉，再加点血管紧张素Ⅱ直接**2型受体，这样的干细胞通过心肌直接注射，通过静脉把雄性的骨髓间质细胞移植到雌性，进行3天和一个月的评估。3天是要看心肌细胞的凋亡，看有没有细胞迁移。

　　由于染色体不一样，故观察雌性老鼠心肌组织的疤痕中有没有雄性干细胞进去很容易。30天是看心功能的改变。结果显示，和常规相比，经过AT2R**的干细胞在修复心肌能力方面增强，心功能得到改善，超声显示疤痕组织明显缩小。
　　2、寻找新的干细胞来源
　　除以上论述外，我们还在不断地寻找新的干细胞源。我们在国内最早采用子宫内膜干细胞进行移植，即把人的子宫内膜干细胞移植到老鼠的心肌梗死对照点。这是因为子宫内膜干细胞获取相对容易，而且它和间质干细胞有很多相似之处。结果显示，和常规组相比，试验组心肌恢复非常明显，左室腔和疤痕区域缩小明显。
　　3、小结
　　通过很多别的研究和我们自己的临床试验发现，骨髓间质干细胞能够改善心肌梗死患者的心功能。但若要进一步提高疗效，需要经过一些特殊的处理，如缺氧处理、AT2R**。另外，寻找不同的干细胞来源可能都是能获得较好疗效的非常重要的方面。