以钙拮抗剂为基础的联合治疗是高危高血压患者的最佳治疗方法吗？

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以钙拮抗剂为基础的联合治疗是高危高血压患者的最佳治疗方法吗？



Int J Clin Pract,2008,62:671-672.



     大多数高血压患者最终都需要采用联合治疗。最近的证据表明，过去认为“开始用小剂量，缓慢降压，以避免不良反应”的观念对于高危人群是不合适的。对高危患者，采用联合治疗迅速降低血压是最好的办法，可以避免高血压引起的危险。因此，对于心血管病高危患者（如伴有肾脏疾病或糖尿病）来说，联合治疗应是首选的治疗方法。

     目前常用的降压药联合方案有：β受体阻断剂与利尿剂，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与利尿剂，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）与利尿剂，钙拮抗剂（CCB）与ACEI或ARB。最近一项述评（In J Clin Pract, 2008, 62: 781-790）认为，CCB与ACEI或ARB的联合疗效最好。该述评评价了以CCB为基础的联合治疗在心血管疾病高危患者中应用的临床证据。包括评估降压药对血管内皮的保护作用，以及实验研究和临床研究中，降压药的降压外作用。

     联合用药的优点是，各种药物作用机制不同，联合应用可以增加降压疗效，而且可以减少每种药物的剂量，从而减少药物不良反应。如二氢吡啶类CCB与ACEI或ARB联合，不仅可以增加降压疗效，还能有效降低心血管疾病的危险，防止靶器官损害。二氢吡啶类CCB的强大舒血管特性能引起踝部水肿等不良反应，ACEI或ARB正好可以扩张静脉血管，减轻踝部水肿。

     同样重要的是，联合治疗能减少次要终点的发生。例如，群多普利/维拉帕米SR和胰岛素抵抗（STAR）试验表明，与氯沙坦/氢**比较，群多普利/维拉帕米固定剂量组合能减少糖耐量减低的高血压患者发生新发糖尿病的风险。在盎格鲁-斯堪地纳维亚心脏终点试验（ASCOT）中，19257例高血压患者随机分为2组，分别服用以下药物：5～10 mg氨氯地平+ 4～8 mg培多普利（必要时合用）；50～100 mg阿替洛尔+ 1.25～2.5 mg苄氟噻嗪(必要时合用)。尽管两种组合的降压效果相似，CCB/ACEI组合比β受体阻滞剂/利尿剂组合更能够降低心血管疾病发生率。

     收缩期高血压患者联合治疗避免发生心血管事件试验（ACCOMPLISH）开始于2003年，2008年结束，是第一个比较这两种联合方案对高危患者的疗效的随机对照试验。6300例研究对象来自美国和欧洲，均为有较高心血管事件危险的高血压患者（曾发生过心血管事件，靶器官损害，肾脏疾病或糖尿病）。这些患者一开始就随机接受ACEI+CCB（贝那普利/氨氯地平）或ACEI+利尿剂（贝那普利/氢**）联合治疗。平均随访36月，因超越预定标准而提前终止。经剂量调整后，贝那普利/氨氯地平组平均血压为131.6/73.3 mmHg，发生主要终点事件为522件（9.6%），贝那普利/氢**组平均血压为132.5/74.4mmHg，发生主要终点事件为679件（11.8%）。贝那普利/氨氯地平较贝那普利/氢**绝对危险减少2.2%，相对危险减少19.6%。研究表明，贝那普利/氨氯地平减少心血管事件优于贝那普利/氢**。

     根据目前的证据，大多数高血压患者必须采用联合治疗。其中CCB与ACEI或ARB的组合是较为适当的第一线治疗方案，特别是对高危患者。



(摘自：中华高血压杂志网2009年8月19日 高血压特快通讯第347期)

目前的高血压患者很多均需要联合用药，对中国人来说，以钙离子或利尿剂为基础的联合用药效果不错啊（本人认为），希望大家可以发表自己的看法，

踏**痕

谢谢分享

d***w

看过了

l****0

前两天刚听了一位北京专家讲课，把ACEI和B 受体阻滞剂贬的一文不值，CCB的作用强调的简直就是神话！真不知道该信谁的？

z****5

学习了

l****v

谢谢　学习了

d****j

高血压的时间治疗学
北京协和医院 作者：徐南图　
什么叫时间治疗学？
   
时间治疗学（Chronotherapy）就是指如何合理安排治疗时间的学问。治疗时间的安排应该根据疾病的特点和规律，如果违背这个规律，就会影响到疾病的治疗效果及其预后。我们这里主要和大家探讨高血压的时间治疗学。

高血压病人必须在早上服药吗？
   
长久以来，相当多的人认为，高血压病人的服药时间应在早晨或上午服用，不宜在晚间或睡前服用。理由是，血压白天高、夜间低。如果晚间服药可能会造成夜间血压过度降低，导致心、脑血管等脏器的供血量下降，甚至可能造成一定危险性。尽管这种观点有一定道理，但实际上并不全面，是值得斟酌的。

正常人的血压变异
   
首先我们要弄清楚，人体的血压只是保持相对的稳定，实际上在24小时内血压随着白天或黑夜，体力和情绪，甚至季节和环境的变化而有所波动。波动的原因与交感和迷走神经的张力、心理（尤其情绪）状态和体力活动程度，生理上各个器官的需氧量以及血管的舒张和收缩反应等因素有密切关系。白天，人的交感神经占优势，处于较兴奋状态，身心又处于活动状态，而夜间则迷走神经占优势，而身心又处于休息状态。因此，一般来说，白天的血压较高，夜间则较低。冬季寒冷，血管收缩，血压偏高。夏季暖和，血管扩张，血压偏低。血压在一定范围内的波动是正常的生理功能表现。波动范围过小或过大都可能存在病理性异常。紧张、激动等情绪变化所导致血压的急剧升高性波动尤为突出，值得重视。
   
24小时血压监测结果表明，正常人的血压白天稍高，夜间约低于白天的10%，血压曲线呈勺状形态。勺的长柄在白天，低陷部分在夜间。一般，白天平均血压应在135/85毫米汞柱以下，理想血压则应在120/80毫米汞柱以下。夜间平均血压应在110/70毫米汞柱以下。24小时血压平均值应在125/80毫米汞柱以下。24小时以内大约60多次血压的动态监测结果表明，血压值超过正常的读数（也称血压负荷）不应超过总读数的10%。如果血压负荷占20%或20%以上时则可以确诊为高血压。血压负荷超过40%时，是高血压并发靶器官损害的重要指标。
   
多数人的血压表现为两个高峰和两个低谷，第一个血压高峰在早上6~9点，第二个高峰在下午4~8点。第一个低谷在中午12点至下午2点，第二个低谷在凌晨1~2点，为全天最低血压。

血压正常值应该是多少？
   
我国高血压指南提出，成年人的正常血压值为小于140/90毫米汞柱，理想血压值为小于120/80毫米汞柱。等于或大于140/90毫米汞柱则诊断为高血压。要特别提出的是，对于其中“小于”两字应如何理解？为何小于多少没有具体规定？到底小于多少才是目标？是否血压值越低越好？作者的理解认为，在某种程度上来说，血压尽可能降的低一些是有好处的，会减轻心、脑、肾和血管的负荷（负担），起到保护作用。但前提是血压水平必需保证身体各脏器和组织的供血需要。可以理解为，我国高血压指南提出的理想的血压值为小于110/75毫米汞柱。因为，指南提出，“我国人群血压水平从110/75毫米汞柱开始，随着血压水平升高而心血管发病危险持续增加，与血压<110/75毫米汞柱比较，血压120~129/80~84毫米汞柱时，心血管发病危险增加1倍，血压140~149/90~94毫米汞柱，心血管发病危险增加2倍，血压>180/110毫米汞柱时，心血管发病危险增加10倍。”
    过去，临床上曾认为“血压的正常值是140/95毫米汞柱，老年人的血压正常值应该更高”“提高体循环血压，可以维持或改善心、脑、肾等靶器官血流{MOD}”，
“凡已经有心、脑、肾功能损害的高血压患者不宜将血压降至正常水平”。迄今尚有人认为“高血压病人服药后如果血压降至110/70毫米汞柱时，则血压降的太低了，必须减药或停药”等的观点。目前认为这些观点都应该加以修正。在大量循证医学基础上，血压正常值历经大幅度修正，已如上述。此外，血压水平只是脏器供血的重要条件之一，但并不是脏器供血的唯一条件。不能认为血压100/70毫米汞柱人的脏器供血就不如血压为120/80毫米汞柱者。也不能说血压越高，脏器供血就越好。脏器供血除与血压水平有关外，尚与血管内皮功能、交感神经活性物质和肾素系统神经体液等多种内环境稳定的调节机制有关。近年来大量循证医学研究证明，高血压对于已经存在心、脑、肾等靶器官损害的病人的危害性极大。因此，高血压指南明确指出，凡已经存在肾功能损害或糖尿病的高血压病人，更应积极降压。
   
可以设想，身体本身具有自动调节血压的机制和能力，如果不是骤然服用了大剂量的降压药物的话，血压一般不会降至低于生理所不能承受的水平。作者认为，只要在病人无任何不适症状和耐受情况下，把血压缓慢、逐步降至100/70mmHg，甚至90/60mmHg，都不应认为血压过度降低。临床上，某些人终身血压处于90/60mmHg的水平的人群是屡见不鲜的。但应该注意，治疗高血压时，用药应从小剂量开始，使增高的血压缓慢地逐步下降，以便使已经适应了高血压状态的机体，逐步适应新的血压水平。如果使已经升高了的血压过度迅速下降，轻则会导致头晕或直力性低血压（也称**性低血压）等脑缺血症状，重则机体因来不及适应突然降低的血压水平而导致心、脑、肾等靶器官急性供血不全及其意外事件，诸如心绞痛、急性心肌梗死或急性脑血栓形成（缺血性中风）等。

如何诊断高血压？
   
鉴于24小时动态监测血压技术远未普及，目前诊断高血压，主要根据在门诊就诊时瞬间所测得的血压值，也称为偶测血压值，作为高血压的诊断依据。少数病人因情绪紧张或劳累等因素，在医院门诊或住院期间测量血压值在异常增高范围而被诊断为高血压。实际上，其中有些病人在家里或其余时间测量血压却仍在正常范围，临床上称之为白大衣高血压，其病理意义至今未明，但至少不能确诊为高血压，仅可作为追踪观察对象，以便确定是否今后发展为高血压。也有可能有一种与之相反的少见情况，即在医院测量血压时血压正常，而在家里或其余时间却在异常增高范围，因此漏诊了高血压，称之为隐蔽性高血压。为了避免白大衣高血压和隐蔽性高血压的误诊和漏诊，尤其为了很好了解血压值在24小时内的具体波动情况，目前提倡进行24小时动态血压监测，或鼓励病人自备血压计，自我测量和监测血压，以便正确诊断，及时了解血压波动曲线，并针对实际波动情况制定治疗方案和合理服药时间，即遵循时间治疗学。

24小时血压动态监测的意义
   
24小时血压动态监测用处较大，除了可以避免白大衣高血压的误诊，隐蔽性高血压的漏诊外，还可以具体了解高血压病人24小时中血压的变化特点，评价降压治疗效果、制定符合时间治疗学的治疗方案以及判断预后等。
   
研究表明，自己认为血压控制良好的高血压病人，经24小时动态血压监测结果，发现大约半数左右病人的血压实际上呈不稳定波动状态，并未达标控制。这就可以解释，临床上有些高血压病人，尽管坚持服药，自己认为血压控制良好，却仍发生了心、脑、肾损害或严重并发症的可能原因。这就证明了24小时血压动态监测和时间治疗学的重要意义。
      
高血压病人24小时血压变化有那些类型？
   
监测24小时动态血压研究结果表明，多数高血压病人的24小时波动曲线和正常人相似，呈勺状型，即白天血压高于夜间。少数呈非勺状型，包括平坦型，即血压呈持续性增高或不规则型，极少数呈反勺型，即夜间血压增高程度大于白天。也可分为晨间高血压、午后晚间高血压、早晚高血压、持续性高血压、夜间高血压、白天高血压和不规则（波动性）高血压等不同类型。其中，以晨间高血压最为常见。可能是心、脑血管意外事件好发于凌晨6~10点的重要原因之一。
   
上述各种高血压波动类型对于心、脑、肾等靶器官都具有损伤作用，尤其持续性高血压、夜间高血压和波动性高血压的危害性更为突出，而晨间高血压则具有在早晨或午前容易猝发心、脑血管意外的特点。

如何合理制定降压方案？
   
高血压病人的血压因暂时性或间息性下降所造成的血压波动对于改善预后不仅无效，而且还有害。必须遵循时间治疗学，使血压在24小时内呈持续、稳定地达标或理想控制才有可能有效地预防心、脑、肾、血管的损害及其意外事件的发生。
                  
   
为了达到24小时平稳、持久地使血压处于达标或正常理想水平，目前，高血压的时间治疗学的应用具体体验在提倡采用长效降压制剂。通常，推荐在早上或上午服用长效降压制剂一次。但在临床上，我们会遇到，即使在早上服用了一次足量的联合多种长效降压制剂治疗的病人仍然会出现晨间或夜间血压未被控制达标的现象。对于这些病人，必须进一步贯彻时间治疗学原则，灵活制定服药时间。

多数病人晚间服药是合理的
    高血压病人不宜在晚间或睡前服用降压药的传统观点应该改变。凡是晨间或夜间血压增高或24小时血压呈持续增高的病人，
除了调整联合药物的品种及其剂量以外，还应该适当地把通常早晨服药的时间改为晚间或睡前服药，或在早晨服药以外，在晚间或睡前增加一次服药。事实上，并不是所有长效降压药的作用时间多能持续达24小时之久。为此，应根据个体化治疗和时间治疗学的原则，灵活制定服药时间，以便达到24小时平稳、持续降压达标的目的。
  
   
实践证明，对于夜间高血压和晨间高血压病人改在晚间或睡前服药或在早晨服药基础上，晚间或睡前加服一次降压药不仅合理，而且也是安全的，无须过虑。时间治疗学对于高血压治疗具有特殊的重要意义。

如何对待中效和短效降压制剂？
   
一般新型长效降压制剂，尤其进口制剂，由于价格昂贵，尚不能普及应用。面对实际国情，目前，多数高血压病人仍在采用中、短效降压制剂。众多中、短效制剂的降压效果是肯定的。但中、短效制剂每天早晨或上午服用一次的做法显然是不合理的。作者建议中效制剂以每天服用2~3次为宜。至于短效制剂，一般不提倡采用。如要采用，则每天应服用3~4次，甚至更多次为宜。服用中、短效制剂的病人更应密切观察血压动态变化，随时调整治疗方案和服药时间。力求避免血压过度波动。
附：
   
1、长效降压制剂：凡降压作用时间持续在12小时以上的可以被视为长效制剂，其中以氨氯地平、非洛地平缓释片、硝苯地平控释制剂、赖诺普利、培哚普利和吲达帕氨缓释片等的作用时间最长，其作用时间接近24小时。氨氯地平作用时间是唯一超过24小时的降压制剂。其次为非洛地平、拉西地平、硝苯地平缓释片、替米沙坦、苯（贝）那普利、福辛普利、雷米普利、美托洛尔缓释片和吲达帕氨等。
   
2、中效降压制剂：凡降压作用时间达6~12小时的可以被视为中效制剂。包括尼群地平、氯沙坦、缬沙坦、厄（依）贝沙坦、坎地沙坦、依那普利、西拉普利、氢**等。
   
3、短效降压制剂：凡降压作用时间在6小时以下的可以被视为短效制剂，包括硝苯地平和卡托普利等。注射用的硝普钠作用时间则仅为数分钟。（以上药物的长、中、短效分类可能欠精确，仅供参考）
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重视高血压治疗的联合用药
作者：胡大一　 北京大学人民医院
多种证据表明，给患者带来保护作用的是血压下降本身，而不是应用哪类药物作为起始治疗。只要患者的血压能够达标，5种主要降压药物——噻嗪类利尿剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂，均可作为起始和维持药物。β受体阻滞剂，尤其与噻嗪类利尿剂联合，不适于治疗存在代谢综合征或有糖尿病发病危险的患者。另外，大部分患者都需要通过联合治疗方能达到目标血压这一事实，使得将哪类药物作为高血压起始治疗变得不再重要。
联合治疗达标高

无论选用哪种药物,单药只能使有限的患者血压达标，大部分患者需要使用1种以上药物以达到目标血压。有许多疗效好而且患者可以很好耐受的联合治疗方法。
INVEST研究表明，联用多种降压药物能使高血压患者血压控制在130/76 mmHg，使70%的患者血压低于140/90
mmHg。其中，82%的患者需要2种以上药物治疗，51%需要3种以上药物。在UKPDS、**D、HOT、MDRD和AASK这5项研究中，为了使血压达标，患者平均使用了3.2种不同种类的降压药物。另外，两种药物联合治疗的降压效应大于两药降压疗效之和，并可通过不同的药理作用相互中和或对抗不良反应，或通过减少剂量避免不良反应。


起始治疗可使用两种药物小剂量联合治疗，如果需要，可增加药物剂量或加用第3种药物。血压轻度升高且总体心血管危险较低的患者起始治疗可以选用单药。但初始血压为2~3级高血压，以及血压在正常高值，但心血管危险高或极高的患者，应该首选两种药物小剂量联合治疗。
联合治疗达标早

对于无并发症的患者及老年患者，降压治疗应循序渐进。对于高危高血压患者，应尽快使血压达到目标值，这就支持起始治疗采用联合治疗并快速调整剂量。2007年ESH/ESC高血压治疗指南指出:对于高危患者，治疗最初6个月血压降低程度对预防心血管事件非常重要。联合两种药物起始治疗，可使患者血压尽早达标,并降低心血管事件危险。这一点在高危患者中意义更大。因为，在VALUE研究中，治疗最初6个月，氨氯地平组血压减低程度高于缬沙坦组，由此导致了两组心血管事件发生率的差异——血压较低的氨氯地平组心血管事件发生率更低。
因此，联合治疗应该作为药物降压首选方法，尤其对于心血管危险高的患者，例如血压显著高于高血压阈值者（收缩压高出20 mmHg，舒张压高出10
mmHg），血压升高程度较低但有多种危险因素者，有亚临床器官损伤、糖尿病、肾病或相关心血管疾病者。在上述情况下，单药治疗是很难使血压达标的。
新版ESH/ESC指南对起始治疗采用两种药物联合治疗的益处做了如下描述：
① 两种药物小剂量联用，避免应用单药全剂量时出现不良反应;
② 对于血压非常高的患者，联合治疗可以避免寻找有效单药治疗的徒劳，或减少器官损伤;
③ 固定剂量复方降压制剂将两种药物制成一个药片，简化了治疗并提高了患者对治疗的依从性;
④ 联合两种药物起始治疗，可使患者血压尽早达标。
相关链接：中心动脉压的特点及意义
中心动脉压是指主动脉的压力，一般指主动脉根部的压力。中心动脉压的决定因素有心搏量、血管壁硬度和反射波成分占的比例。

在动脉血管上除了从中心主动脉向外周传导的脉搏波，还有从外周向主动脉传导的反射波。反射波会形成增强压，当反射波发生在舒张早期时，主要导致舒张压升高，但当反射波发生在收缩晚期时，则可使收缩压升高。当血管弹性功能正常时，反射波的传导速度较慢，通常会出现在舒张早期，因此不升高中心动脉的收缩压，中心动脉的压力低于周围动脉。当动脉硬化导致弹性功能下降时，反射波的传导速度较快，因而发生在收缩晚期，使中心动脉收缩压升高。因此，随着年龄的增长，动脉弹性功能下降，中心动脉与周围动脉收缩压水平差别逐渐减小。
动脉血管是一个有功能的脏器，使血压从主动脉到周围动脉呈逐渐升高的放大趋势。也就是说，弹性功能正常的中心动脉血管具有增压作用，因而中心动脉的血压低于周围动脉。当弹性功能下降时，弹性动脉血管的增压作用逐渐下降，甚至完全消失。中心动脉与周围动脉的压力逐渐接近一致。
中心动脉压是心、脑、肾等脏器的灌注压，因而可能比肱动脉血压更能够预测心脑血管病的发生。但中心动脉压的临床意义与实用价值仍有待进一步探讨。

d****j

治疗高血压的联合用药，应以长效钙拮抗剂为基础
       广东省人民医院心内科 作者：陈鲁原　 2006-4-10

    目前血压的控制遭遇到了单药控制率不足60%的瓶颈，因此，如何在高血压治疗中联合用药，已成为日益关注并且急需解决的重要问题。2003年欧洲高血压防止指南中有关联合用药的“六边形”原则，只是指出了联合用药的各种类型，尚未回答一个重要的实际问题，即在治疗高血压的联合用药中，应该以哪类药物为基础？这或许又是一个易引起激烈争论的问题。为此本文不妨发表以下观点，以引起大家的思考。      
    一、降压疗效应该作为评价不同联合方案的主要标准
    二十多年来，为寻求理想的高血压治疗之道，各项大型临床研究争论纷陈，而始终屹立不倒的一个观点就是—高血压患者治疗的受益主要来自降压本身。虽然高血压患者的获益，并非只有降压一条路可走，但药物的非降压作用应建立在有效降压的基础之上。因此，评价不同的联合方案，首先应比较的是降压疗效。2005年，在国内外进行的大规模临床试验中，以二氢吡啶类钙拮抗剂（CCB）为主体的联合治疗捷报频传。
    1．以CCB为基础的联合方案降压能力突出，对中国患者疗效更佳
    2004年公布的长效CCB与新型ARB头对头对比临床研究VALUE显示，以氨氯地平（络活喜）为基础的降压方案降压效果显著优于以缬沙坦为基础的降压方案。整个治疗过程平均血压差别达2.0/1.6mmHg，第一个月时血压差异高达4.0/2.1mmHg。研究结束时“硬终点”心肌梗死发生率氨氯地平组比缬沙坦组显著减少19%，脑卒中减少15%。2005年公布的ASCOT研究结果也表明，整个试验期间氨氯地平联合培哚普利组的平均血压数值较阿替洛尔联合利尿剂组低2.9/1.8 mm Hg，这种血压间的差异转换成为氨氯地平联合用药组致死性和非致死性卒中、总心血管事件和血管重建、全因死亡及新发糖尿病均显著降低。
    新近公布的由中国高血压联盟启动的HOT－CHINA研究，是以非洛地平为基础，必要时加上ACE抑制剂或β受体阻滞剂，观察降压疗效的研究，其观察人群达到5万多例。结果在随访10周后完成方案人群的血压达标率(舒张压≤90 mmHg)为86.97%，在前几年发表的HOT国际试验中，亚洲人群的降压幅度也大于整体人群。
    2．以CCB为基础的联合方案更适合我国心脑血管疾病的防止
    上世纪八、九十年代在中国进行的两项研究(STONE、Syst-China)表明，我国高血压人群发生卒中和心梗的比值比为8.0或8.7；而欧洲和美国高血压患者发生卒中与心肌梗死的比值比接近1。在ALLHAT研究中，赖诺普利组脑卒中发生率较氨氯地平组高21%，有显著性差异。而根据2003年发表的BPLTTC第二轮荟萃分析的结果，CCB在预防卒中方面具有相对优势。
    2005年6月发表的了中国高血压患者的FEVER研究结果显示：利尿剂加CCB与对照组（利尿剂＋安慰剂）相比，主要终点脑卒中的发生率降低28%(P=0.0002)。次要终点事件中，所有心脏事件下降34%、冠脉事件降低32%、全因死亡率下降30%、心血管病死亡率下降32%。FEVER研究的结果，与国际上荟萃分析的结果是相一致的。
    3，以CCB为基础的降压方案禁忌症少，适用人群广泛
    已经证明，CCB对于盐敏感性高血压及老年单纯收缩期高血压（ISH）疗效好，对于高血压患者降压幅度大，正常血压患者对CCB反应不明显。对于服用非甾体抗炎药的病人及嗜酒的病人依然有很好的疗效。此外CCB不影响病人糖脂代谢，对肾功能受损的病人无需调整剂量及监测血钾，即使心衰的病人也可安全使用（氨氯地平）。总之，CCB是目前降压药中禁忌症最少，适用人群最广泛的药物

    二、CCB的降压外作用不如ACEI或ARB吗?
    VALUE试验结果表明，与以长效CCB氨氯地平为主体的治疗方案比较，ARB缬沙坦组的致命和非致命心肌梗死风险增加了19%(P＝0.02)。该结果并非偶然。因为基础研究已证实CCB除了改善血管内皮功能外，还在动脉粥样硬化通路中的几个关键阶段发挥对抗或抑制作用，包括；LDL代谢和泡沫细胞形成；氧化应激；平滑肌细胞改变和血小板聚集。
    颈动脉IMT增厚的程度与心肌梗死和卒中的发生密切相关。PREVENT、INSIGHT和ELSA研究均证实CCB可以延缓IMT的增厚，起到抗动脉粥样硬化的作用。新版的欧洲高血压指南已将颈动脉粥样硬化列入了二氢吡啶类CCB的可能适应证中。
    新近发表的PEACE、CAMELOT和ACTION试验的结果，使ACEI和β-阻断剂不再安享治疗冠心病的地位。ACTION的结果提示硝苯地平控释片治疗慢性稳定性冠心病合并高血压患者，一级终点事件的相对风险（RRR）减少了13% （P＝0.015）。PEACE研究结果表明，在慢性稳定性冠心病的严格治疗（如应用他汀类药物、根据需要接受介入治疗等）基础上加用ACEI治疗并无额外益处。CAMELOT研究结果则显示，氨氯地平对基线血压水平正常的冠心病患者，可使其主要终点心血管事件的RRR下降31%；而依那普利组只下降了15.3%（P = 0.16）， NORMALISE研究 (用血管内超声诊断方法评价冠状动脉粥样硬化斑块进展的亚组研究)中，氨氯地平延缓冠状动脉粥样硬化斑块进展要优于ACEI，提示在严格治疗稳定型冠心病的基础上应用钙拮抗剂可能是更有利的选择。

    诚然，高血压治疗策略应该考虑到总的心血管风险，而不是单一的血压因素；而反对“总体心血管事件的预防作用大小主要取决于血压的绝对降低程度” 的观点也大有人在。但是想依靠某一类药物的非降压作用就能够“全方位、多环节地阻断心血管事件链”吗？降压联合降脂等多重危险因素干预的策略才是正确之道。去年美国AHA会议最新公布的ASCOT-LLA2&acute;2研究 的结果表明，对于冠心病终点，在氨氯地平基础上加用阿托伐他汀明显优于在阿替洛尔基础上加用阿托伐他汀，氨氯地平与阿托伐他汀存在统计学意义的协同作用。非常遗憾的是，包括ARB、ACEI在内的其它抗高血压药尚未证实它们与他汀类是否存在这种协同作用。

    三、ACEI或ARB是钙拮抗剂的最佳搭档，但并非联合方案中的基础
    我们强调以长效CCB为基础的联合治疗方案，并不否认根据降压药的适应症选择其它联合治疗方案。例如噻嗪类利尿剂ACEI或ARB适用于高血压合并心衰；β受体阻滞剂ACEI适用于高血压合并心肌梗死以及高血压合并心衰；ACEIARB适用于高血压伴糖尿病肾病。但是有上述合并症的患者在我国1.6亿高血压人群中仅仅是一少部分。
    已知RAS系统在高血压患者的心血管事件链中较为重要。凡是阻断RAS的药物，均能够保护肾脏，减少新发的糖尿病。因此，ACEI是钙拮抗剂的最佳搭档，既有理论依据，也经循证医学的检验，但ACEI并非联合方案中的基础。这首先是因为早期血压控制是高血压患者的几乎所有终点事件(除心肌梗死)的重要预测因素（VALUE、ASCOT），而长效二氢吡啶类CCB在这一方面具有优势；其次，以长效CCB为基础的联合治疗方案在中国得到了广泛和成功的应用（FEVER、HOT-CHINA），可使老年单纯收缩期高血压、高血压合并糖尿病患者的血压得到理想控制；第三，对于中国高血压人群来说降压的最大获益是减少脑卒中，而长效CCB恰恰是降压药物中预防脑卒中作用最突出的；第四，长效CCB能明显改善从中度心血管危险的高血压（ASCOT）到合并慢性稳定性冠心病患者(CAMELOT和ACTION)的临床预后。因此，一个钙拮抗剂和一些其它药物联合作为高血压治疗的首选联合方案是极有可能的。

    结语：长效二氢吡啶类CCB在中国高血压人群中降压疗效突出，有助于提高治疗率和控制率。以该类药物为主体的联合治疗方案可以提供整体范围内的最大程度获益，是一种具有重要推广意义的治疗模式。

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治疗高血压的联合用药，应以ACEI/ARB为基础---高血压治疗中RAS系统抑制的意义
                     上海复旦大学附属华山医院 作者：李勇　 2006-4-10
  
    一、有效控制血压至关重要
    已有流行病学和临床试验的长期随访观察证实，降低血压是预防高血压患者发生各种心血管临床转归终点事件的主要手段。Framingham队列研究表明：高血压的患者，不论男女，心血管、脑血管导致死亡事件明显高于没有高血压的病人。使用利尿剂，把舒张压降至95mmHg，对比不用降压治疗的高血压病人，累积的心血管致死率明显降低。
    在一个对16项大型随机化临床干预试验结果进行的汇总分析显示，与安慰剂对照组相比，以利尿剂、β受体阻滞剂、或两者联用的降压治疗，将收缩压降低10-12mmHg，舒张压降低4 -6mmHg，长期维持，平均观察4年以上，能够使心肌梗死事件下降16%，脑卒中事件降低40%；总死亡（包括心血管原因、心肌梗死、脑卒中、非心血管原因）死亡率下降
    13-14%。从血压降低幅度和总的死亡减少的风险性的关系来讲：每降低1mmHg的血压，可获得1%的总死亡率的减少。
    在HOT研究中，收缩压平均水平由160mmHg降至134mmHg，普通病人总心血管事件的危险减少22%左右。舒张压由100mmHg降低至83mmHg，总心血管事件的危险减少30%。因此，无论是欧洲，美国还是中国高血压指南都强调血压控制目标值的概念。2004年中国高血压治疗指南强调：普通高血压病人收缩压要求控制在140/90mmHg以下，这是最起码应该达到的标准；对于合并糖尿病、肾病的病人要求控制在130/80 mmHg以下；对老年单纯收缩期高血压血压，Syst-China研究试验提示把血压降到150/90mmHg，已经获得包括心肌梗死和脑卒中在内总的死亡率的减少，使病人寿命延长；因为每降低1mmHg，获得1%得总的死亡率的减少。HOT研究提示：目标值越低，获益就越大。
    2004年VALUE研究提示：对高危的高血压患者，早期血压控制非常重要。在研究开始后3个月内，与缬沙坦为基础的治疗方案相比，氨氯地平为基础的治疗方案获得的收缩压降低幅度更大，但是，尽管此二种不同治疗方案间收缩压降低平均仅相差2.0 mmHg，但是主要的心脑血管临床转归事件已经明显减少。因此对老年，尤其合并心血管病的病人，早期血压控制非常重要。

    二、抗高血压药物的降压效果
    目前的抗高血压药物治疗是否能获得足够的血压降低呢？Wald将354个随机双盲安慰剂对照考察降压疗效的临床试验进行了荟萃分析，结果表明，抗高血压药物噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、ACE抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）在常规推荐的治疗剂量下，降低血压的幅度基本相似（表）。总体上，目前一线抗高血压药物均具有相似的降压作用
                一半剂量        标准剂量       加倍剂量
利尿剂          7.4/3.7         8.8/4.4         10.3/5.0
β受体阻滞剂    7.4/5.6         9.2/6.7         11.1/7.8
钙拮抗剂        5.9/3.9         8.8/5.9         11.7/7.9
ACE抑制剂       6.9/3.7         8.5/4.7         10.0/5.7
ARB             7.8/4.5         10.3/5.7        12.3/6.5
    临床实践中，使用单一一种抗高血压药物就可以控制血压达标的可能仅约40%－50%。大多数高血压患者需要两种抗高血压药物，有时常常甚至三、四种药物的联合治疗。HOT研究表明，对平均血压水平为165/101mmHg的高血压患者人群，血压控制目标为舒张压小于90mmHg时，就能使收缩压平均下降26mmHg；如果目标舒张压定为80
mmHg，就可以使收缩压平均下降30mmHg。因此，高血压患者通过高血压药物治疗达标，应该能够获得足够大的血压降低幅度。

    三、血管紧张素II与高血压临床转归
    血管紧张素Ⅱ是在RAS激活后大量生成的一种重要生物活性物质，也是RAS过度激活导致靶器官结构和功能损害的关键，它能直接引起血管收缩、钠水潴留、导致内皮功能紊乱，促进血栓形成、增强氧化应激反应产生过氧化物产物、**心肌细胞肥大、细胞外基质增生、蛋白堆积、诱导血小板聚集增强、血管平滑肌细胞增长等一系列生物学级联反应，最终引起心、脑、肾的损害和临床转归终点事件：心肌梗塞，心力衰竭，心脏性猝死；脑卒中，痴呆；肾衰竭，终末期肾病，最终导致死亡。在这个心血管疾病发生发展过程中，长期过度的RAS激活尤其是升高的血管紧张素Ⅱ成为致病的中心环节。
    根据1991年新英格兰医学杂志发表的一个研究表明：即使高血压患者的血压已获得良好控制，即血压已经降到140/90 mmHg以下；如果以血浆肾素水平代表RAS活性，不论单纯的高血压患者或合并其它心血管危险因素的高血压患者，存在RAS活性增高的高血压患者比RAS活性正常或低下者，发生心肌梗死、脑卒中的危险性明显增加5－10倍。
所以，对单纯高血压，应该重视RAS抑制；在合并危险因素的患者，更应该重视RAS抑制。已经有很多的证据表明，在这样的高血压患者中，RAS的活性尤其是靶器官靶组织内的RAS活性显著增高。使用RAS抑制剂，包括ACEI、ARB这样一个治疗手段，可以在血管紧张素生成途径，减少血管紧张素Ⅱ生成；同时在血管紧张素Ⅱ受体水平阻断血管紧张素Ⅱ的作用，获得靶器官的保护作用，从而减少心血管转归事件。
    因此，RAS系统抑制剂（ACEI、ARB）已经成为高血压治疗中重要的治疗手段。对合并存在其他心血管危险因素或疾病状态的高血压患者，RAS抑制剂已成为获得最多的强制性适应症的药物。而新的研究已经显示：在具有强的血管紧张素受体拮抗或ACE抑制作用的RAS抑制药物，对减少高血压患者临床转归终点事件改善预后可能发挥更大的有益作用。

     四、RAS抑制在高血压治疗中的意义
     尽管ACE抑制剂或ARB的降压幅度和其他抗高血压药物相似，但近年来发表的一系列大规模临床试验结果表明，RAS抑制剂在抗高血压药物治疗中具有改善临床预后的重要意义。
    LIFE研究显示，当血压控制非常接近，平均收缩压和舒张压分别相差仅1.3mmHg和 0.4mmHg的情况下；其一级终点显示：以氯沙坦为基础的治疗与以β阻滞剂（阿替洛尔）为基础的治疗相比，前者获得了更多的心脑血管终点事件的减少。其中，对脑卒中事件的减少获得更大的幅度（RRR＝25%，P<0.05）。
    2004年ESC会发表的MOSES研究，以过去有过脑卒中或TIA发作的高血压病人作为研究对象，考察两种不同抗高血压药物CCB和ARB为基础的治疗对脑血管事件和心血管事件的影响。CCB是已被证明对降低脑卒中有明显益处的尼群地平，其作用在Syst-Europe，Syst-China研究中得到了双重证实，可以明显减少老年收缩期高血压患者的脑卒中危险并降低总的死亡危险。与尼群地平相比较的是一种新的ARB（Eprosantan）。结果显示，研究终止时，与Eprosartan相比，尼群地平对血压的控制略好一些，收缩压和舒张压平均分别为相差1.5mmHg和0.6mmHg；尽管如此，Eprosartan却显示出对临床转归终点事件更加显著的有益作用：研究的一级终点致死或致残性心脑血管事件进一步降低达到21%（P＝0.014）。分别统计心、脑血管事件终点事件显示，脑血管事件进一步下降了25%（P＝0.02），心血管事件进一步下降了25%（P＝0.06）。MOSES研究显示，RAS抑制剂通过阻断血管紧张素II受体，即使在血压下降幅度略小于CCB的情况下，能获得对心脑血管转归事件更大的减少。因此，在获得血压近似或相同下降时，ARB治疗对合并脑血管疾病的高血压患者可获得更大的保护作用。
    因此，必须再次重申高血压治疗指南的观点：抗高血压药物的获益，主要来源于血压降低本身。现在的证据表明，降压疗效相同或相近的情况下，选择不同的抗高血压药物，可能会获得不同的临床益处。尤其值得关注的是RAS系统抑制（ACE抑制剂和ARB）可能带来更多的获益。
    那么，不同作用机制的抗高血压药物的联合，即使获得相似的降压幅度，是否会对长期抗高血压治疗后的临床转归产生不同的影响？
    今年ESC会议和Lancet杂志同时公布了提前一年终止的ASCOT研究中降压试验的最后结果，该研究给我们一个重要的信息：即不同抗高血压药物的联合治疗可能带来临床转归获益的显著差别。ASCOT研究降压试验比较β受体阻滞剂阿替洛尔/-利尿剂苄氟噻嗪与CCB氨氯地平/-ACE抑制剂培哚普利二种不同抗高血压药物联合治疗策略对高血压患者的影响。研究结果显示CCB氨氯地平/-ACE抑制剂培哚普利降低血压的作用较强，平均收缩压和舒张压分别降低为2.7mmHg和1.9 mmHg。而临床转归终点事件中，与β受体阻滞剂阿替洛尔/-利尿剂苄氟噻嗪相比，CCB氨氯地平/-ACE抑制剂培哚普利组总死亡率减少11%（P＝0.025）。与既往抗高血压药物临床试验中显示的平均收缩压降低1mmHg，可使死亡率降低1%的获益相比，显然，ASCOT研究降压试验中CCB＋ACE抑制剂组总死亡危险进一步降低11%显然不是完全直接来源于
2.7 mmHg的平均收缩压的降低。因此，在抗高血压药物的长期治疗过程中，在获得相似降压幅度的基础上，使用ACE抑制剂或ARB进一步抑制RAS系统的活性，可能显示出更大的保护高血压患者，改善预后，延长寿命的重要益处。
    ASCOT研究降压试验显示：与β受体阻滞剂阿替洛尔/-利尿剂苄氟噻嗪相比，心脑血管死亡、心肌梗死和脑卒中的联合终点在氨氯地平培哚普利治疗组进一步减少16%；总的冠心病事件减少13%；致死性和非致死性脑卒中减少23%；心血管原因的死亡减少24%。在整个研究过程中，新发糖尿病的危险，CCBACEI抑制剂组比β阻滞剂利尿剂组有进一步的下降达30%。实际上，ASCOT研究中，按照预先设定的各亚组，不论年龄、性别、是否合并糖尿病、是否吸烟、是否肥胖、是否存在左心室肥厚、既往是否存在血管疾病史、肾功能状态以及是否有代谢综合征表现，都能从钙拮抗剂RAS抑制的抗高血压联合药物治疗中获得一致的、更大的益处。

    五、结论
    抗高血压药物治疗的目的在于最大程度地减少高血压患者总的心血管致死和致残的危险，最终延长高血压患者的寿命，同时改善高血压患者的生活质量。因此，目前抗高血压治疗的策略，应该基于长期益处的考虑，即降低心血管事件和死亡的风险。临床实践中大多数高血压患者必须接受联合抗高血压药物治疗才能获得满意的血压控制达标。对高危高血压患者（已经合并心血管疾病的高血压患者）应首先考虑积极有效的血压控制，尤其是强调对收缩期高血压的控制；对中等危险或低危的高血压患者应注重抑制RAS和靶器官保护。因此，高血压的治疗策略：在积极血压控制的基础上，强调RAS系统抑制的重要意义。根据目前已有的临床试验证据表明，长效二氢吡啶类CCB＋RAS抑制剂（ACE抑制剂或ARB）可能是最佳的选择。

d****j

:lol: 各说各的理,如何应用自己看个体情况而定.:P

全**活

高血压的选择用药治疗应该个体化,根据患者的具体情况和有无并发其他疾病的情况而定.