赵连三教授：乙肝病毒感染的性/生殖途径传播的若干问题

z****3

四川大学华西医院感染病中心 赵连三

HBV（乙型肝炎病毒）存在于患者的血液及其它体液（如**和**分泌物等）中，排出体外后对外界环境的抵抗力强；故HBV 的传染性比HIV（艾滋病毒）强100 倍以上，HBV 感染可通过多种途径和形式传播，包括经血传播，及性/生殖传播。全球大约有20 亿HBV 感染者，已成为成为严重的公共卫生问题。其中，慢性HBV 感染者超过3.5 亿。15%～40%的慢性HBV 感染者可能发展为肝硬化或HCC。由于缺乏特效药物，慢性HBV 感染难以根治，因此预防变得尤为关键。HBV 感染的预防包括接种疫苗、阻断传播途径等。鉴于医院感染管理的加强，经不洁输血及注射导致的HBV 感染率已大幅度降低，性/生殖传播的流行病学意义已受到欧美普遍关注。在我国，虽然学者更多地偏重于HBV感染的母婴传播问题，然而，HBV 感染者的婚恋及男性感染者的生殖健康问题已成为临床常见的主诉，希望获得医学的指导和帮助。
1 应该重视HBV 感染者的性／生殖健康
在欧美国家，HBV 感染以成年人较为常见，性行为是主要的传播途径。在美国，大约半数的HBV感染者是通过性传播受感染的[2-3]。虽然WHO 早已将乙型肝炎列入性传播疾病（STD）的范畴，但在我国，HBV 感染的性传播尚未受到足够的重视。
我国一般人群的HBV 感染率为57.6%，乙型肝炎病毒携带率为9.75%，属于HBV 感染的高、中度流行区。非规范采血、输血和血制品，以及不洁注射等医源性传播曾经是导致我国乙型肝炎流行的主要原因。近年来，加强献血管理、使用一次性注射器和新生儿乙型肝炎计划免疫等措施的实施，对HBV 流行蔓延的控制起到了重要作用。然而近年来，乙型肝炎发病报告人数始终居于法定传染病的前列。所涉及的原因很多，其中之一是流行病学特征的改变，性/生殖传播正在成为我国HBV 感染的重要途径之一，而我们防止工作的思路却未完全跟上。
我国原有感染者的人口基数很大，由于上个世纪九十年代以前尚未推行新生儿乙型肝炎疫苗计划免疫，通过垂直传播途径致使大量新生儿被感染，从而形成了目前我国HBV 慢性感染人群广泛分布各个年龄层次的局面。此类人群中有大批是青壮年患者，而未成年患者也陆续进入婚育期，再加上人口的大规模流动以及生活观念的改变，非婚{BANNED}、多伴侣性行为的发生率不断上升，都成为HBV感染性/生殖传播流行的社会生物学因素。
2 性传播导致HBV 感染的机制
HBV 经由皮肤黏膜的破损入侵宿主体内。由于性生活的固有特点，往往导致两性相关部位的黏膜皮肤发生微小创口。这种微创并不一定肉眼可见或被当事人感知，却已构成了病毒出入的门户。另一方面，HBV 的来源并非仅仅来自于微创中的血液；HBV 感染者的生殖道液（女性**液或男性**）均有可能携带病毒。
门亚玲，李睿，赵连三等采用PCR 技术，对HBV 慢性感染的育龄男女，进行了血液和生殖道液中的HBV-DNA 检测研究。结果表明，在30 例妇女中，有26 例（86.67%）血清HBV-DNA 水平＞104copies/ml，其**泌出物中均检出HBV-DNA＞1×103 copies/ml。而在血清HBV-DNA 为103 copies/ml和104 copies/ml 水平的4 例患者中，其**泌出物中的HBV-DNA 则未能被检出（＜1×103copies/ml）。这就提示，慢性HBV 感染女性**泌出物的传染性与血液的传染性密切相关；**泌出物传染性的存在见于HBV 高**水平的患者。这就为女性感染者性／生殖健康的监测和管理，提供了一个可行的参考指标。
另一方面，对男性HBV 慢性感染者**传染性研究的结果则有所不同。作者将37 例青壮年男性**分离为精浆和洗涤后的**，分别进行HBV-DNA 的检测，以≥1.0×103copies/ml 为判断阳性的界限。其中，精浆阳性35 例，检出率94.6％(35/37)， HBV-DNA 拷贝数的范围：103～104copies/ml。然而，对血清与精浆HBV-DNA 均阳性的29 例标本，对其拷贝数计量资料进行直线相关分析，结果显示，血清与精浆二者在计量指标上未见相关性。例如，在本组37 例病例中，共6 例感染者的血清HBV-DNA 均低于103 的可检测水平，但其精浆检出HBV-DNA 阳性；相反，在2 例血清HBV-DNA 拷贝数高达107 的患者，其精浆HBV-DNA 均低于103 的可检测水平。换言之，这就难以找到一个可操作的参考指标，用以监测和管理男性感染者的性／生殖健康。
不过，由于两性解剖生理学的不同，男性**主要由皮肤覆盖，女{BANNED}媾道不仅表面积远大于男性，且大部分系由黏膜覆盖，而生殖道慢性炎性反应又是妇女常见病。以上因素导致女性更易通过{BANNED}过程受到HBV 感染。有学者对HBV 慢性感染者的配偶进行追踪分析，所有配偶入组时血清HBV标志物均为阴性，并且未接种乙型肝炎疫苗，随访期间{BANNED}时也不使用避孕套防护。在婚后的第1、3、5 年时检测，受访的100 名配偶HBsAg (+)检出率分别为20%、31%和42%。其中，女性配偶被感染率明显高于男性配偶，第1、3、5 年时的HBsAg (+)检出率分别为（女﹕男）30％﹕10%、44%﹕18%和58%﹕26%[5]。
此外，在导致HBV 感染的性传播途径中，**插入**实施的{BANNED}是性传播的高风险行为。这一情况与艾滋病毒感染的流行病学特征相似。这是因为肛管的解剖机构原本并不具有{BANNED}的功能，其弹性远不及**管，直肠黏膜的柱状上皮远比**的复层鳞状上皮脆弱，因此很容易因**的插入和抽动而损伤。研究表明，男性同性恋的HBV 传播与性行为密切相关，40%～70%的同性恋者有HBV感染征象[6-7]。据调查，目前我国约有1800 万***性恋者[8]。值得注意的是，{BANNED}行为并非仅限于男性同性恋人群。事实上，由于性观念改变导致的{BANNED}方式多元化，在异性恋人群中，男方对女伴实施{BANNED}行为的现象也在不断增加。
3 性传播导致HBV 感染的防控现状
实施婚前检查是阻断乙型肝炎性传播的有效干预措施。配偶一方为慢性HBV 感染者，另一方易感者应接种乙型肝炎疫苗，并杜绝多伴侣性行为。另外，{BANNED}时佩戴避孕套可降低通过性传播途径将疾病传染给对方或被对方传染的危险。
然而，在社会实践中，上述措施的推行情况并不理想。在我国，不仅婚前体检率很低，而且由于社会转型带来的性观念变化，涉足高风险性行为（例如***、多伴侣关系等）的人群趋于增加，而科学预防乙型肝炎的卫生知识尚未普及。虽然新生儿的乙型肝炎疫苗接种率大大上升，而成人接种率却仍然很低，大约为30%[9]。另一方面，虽然人们对{BANNED}时佩戴避孕套来预防艾滋病已有较多认识，但对其来预防乙型肝炎则知之不多。
即使像美国这样的卫生保健事业比较发达的国家，这种情况也不容乐观。有人曾经做过一项调查，在1155 名18～35 岁的美国成年人中，有近90％的被调查者说他们的医生从来没有建议他们接种乙型肝炎疫苗，仅有大约一半的被调查者知道乙型肝炎可以通过性行为传播[6]。
4 全民接种乙型肝炎疫苗是最好的预防措施
性行为涉及多种方式的身体接触和体液交换，例如{BANNED}（插入**或插入**）、***（口—生殖器接触）、口对口接吻等。HBV 不仅存在于感染者的**分泌物或**内，还可存在于唾液中。有学者做过这样一个研究，用含HBsAg 的**注入**[10]，或用HBsAg 携带者的唾液皮下注射[11]均可使长臂猿受到实验性感染。因此，佩戴**套{BANNED}并不能确保可以阻断HBV 的传播。上述调查结果还显示，在性生活频繁的单身男女中，近1/4 的人在进行**{BANNED}时不使用避孕套，而在进行***时从不采取任何防护措施者则达71％[6]。虽然也有所谓的“***专用安全套”，但由于使用不便，很少被行为者所接受。因此，在我国这些HBV 感染高、中度流行地区积极推行乙型肝炎疫苗的全民普种，不失为一个有效可行的干预措施。
5 HBV 感染垂直传播阻断的现状与问题
HBV 感染后慢性化的概率与感染者受感染时的年龄相关。例如，成年人感染后发展成为HBV 慢性携带者的比例仅占5%左右，而1 岁以内婴儿则高达70%～90%。据估计，我国慢性HBV 感染者约有半数是通过垂直传播的。因此，HBV 感染垂直传播的严重性日益受到重视，并已在临床受到多种医学干预措施进行阻断，但其中的某些方面仍存在较大争议。
HBV 感染垂直传播主要是指在孕育过程中，携带HBV 的女性或男性将HBV 传播给其子女。垂直传播包括母婴传播和父婴传播。垂直传播的途径涉及：①宫前感染：经受染的卵子（或**）将HBV传播给胚胎。其中，**传播是HBV 感染父婴传播的途径[12-13]。不过，宫前感染的实际流行病学意义尚待进一步研究。目前，一些学者完全否定父婴传播的实际存在，而有的学者则认为父婴传播的风险相当高，这两种说法目前均缺乏循证医学证据的支持。因此，对HBV 感染父婴传播进行系统地流行病学研究十分必要，并应在此基础上探索可能的干预措施。②宫内感染：宫内感染主要发生于妊娠晚期，其机制可能涉及妊娠晚期胎盘老化受损，孕母血液中的病毒突破胎盘屏障进入胎儿的血循环。③产程感染：指分娩过程中，新生儿皮肤黏膜有微小创口，暴露于含HBV 的母血或分泌物中而受到感染。④出生后感染：新生儿因接受HBV 感染者母乳喂养及与患者密切接触而受到感染[14-17]。
对新生儿联合使用高效价乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）和乙型肝炎疫苗，已成为阻断母婴传播的重要措施，有效率可达95%，但仍有5%未能获得有效保护[18]。为了完善现有的阻断措施，有必要对失败的原因进行深入研究。目前普遍认为，HBV 宫内感染是新生儿HBIG 和乙型肝炎疫苗联合免疫阻断失败的重要原因之一。为此，一些学者在妊娠晚期（即第28、32 和36 周）给传染性强的孕妇肌肉注射HBIG 200～400 IU，共3 次，以阻断宫内传播。但有学者从理论上推测这一方案无效，其依据是孕妇使用的HBIG 剂量太小。不过近十余年来，对孕母加用HBIG 的方案已被国内很多学者应用并报道有效[19]。
产生分歧的另一个原因是对HBV 感染母婴传播和父婴传播的环节和机制迄今尚缺乏深入的了解，对宫内感染的发生率和风险性也认识不足，仅满足于现行阻断方案的95%总体成功率，未再作进一步研究。事实上，现有宫内感染研究报道的临床设计多数不够严谨，未按孕妇传染性的强弱进行分层观察，再加上规范的宫内感染诊断指标尚未制订，使实际发生的宫内感染率和计算出的阻断有效率产生重大偏倚，引起无谓的学术纷争。
此外，对于乙型肝炎产妇新生儿的喂养，一些学者主张，只要对新生儿采取了免疫保护措施，便可不加区别地让产妇哺乳。不过，尽管母乳与奶粉相比有更多的优点，但面对乳汁感染可能存在的风险，在优质婴儿奶粉已能较好地满足孩子健康需求的情况下，仍有必要视具体情况与新生儿父母进行利弊权衡讨论，以便采取最优化的决策。事实上，门娅玲等[20]证明，HBV DNA 高**状态产妇的乳汁具有传染性，当产妇血清HBV DNA 拷贝数≥105 拷贝/ml 时，乳汁HBV DNA 的阳性率高达97.4%。
有人主张对HBV DNA **活跃的孕妇试用拉米夫定，以便降低母婴传播率。但这种做法存在安全性问题，拉米夫定厂商已在其使用说明书上注明“妊娠期间一般不应使用”，而且已出现女性患者服用拉米夫定期间受孕并分娩出畸胎的个案。
总之，对HBV 感染垂直传播的阻断是一项系统化的诊疗路径，涉及HBV 传播途径的每个环节，包括妊娠前后降低患者（女方、男方或双方）的传染性，选择乙型肝炎孕妇的分娩方式，新生儿实施HBIG 和乙型肝炎疫苗联合免疫的时机、剂量及程序，以及乙型肝炎产妇是否可以母乳喂养等诸多方面的问题。同时，还必须对患者HBV 感染状况和夫妇生育能力进行评估，并结合其他相关因素来权衡利弊，最终在个体化的基础上确定生育的时机和孕育过程中医学干预的方案，但这还有待于按随机双盲对照原则实施的多中心临床研究。

别**料

{MOD}，期待精彩