【推荐】安全进行他汀类药物调脂治疗

萧**极

安全进行他汀类药物调脂治疗
                             自从他汀类药物问世以来,随着人们对其认识的不断深入,尤其是近10年来完成的一系列大规模临床试验,如AFCAPS/TexasCAPS研究和WOSCOPS研究均证实了洛伐他汀和普伐他汀对冠心病一级预防的重要意义;4S研究证实辛伐他汀在高胆固醇血症冠心病患者中可进一步减少所有原因死亡、心血管死亡和再发心肌梗死的危险;CARE和LIPID研究在血胆固醇水平处于正常范围或轻度升高的冠心病患者中证实,普伐他汀可显著减少所有原因的死亡、再发心肌梗死、脑卒中等事件。他汀类药物已经从单纯的降胆固醇药物演变为预防和治疗心脑血管疾病的重要基础策略。新近发表的中国冠心病二级预防研究(CCSPS)采用天然复合他汀血脂康治疗,证实了中国冠心病患者的血脂水平相对较低,采用常规剂量进行调脂治疗即可明显获得长期临床转归终点的益处。

     美国国家胆固醇教育计划(NCEP)发布了高胆固醇治疗的最新指南:成人治疗组第三次报告(ATP Ⅲ)。该指南得到了美国心脏病学会(ACC)和美国心脏学会(AHA)的认同,ATP Ⅲ确定调脂治疗的首要目标是降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,并根据患者的危险状况确立了LDL-C目标值。ATP Ⅲ报告提供了充分的临床试验证据,确定了需要治疗的其他高危患者,大大拓宽了需要他汀类治疗的患者范围,包括冠心病(CHD)、其他动脉粥样硬化疾病、糖尿病、心血管病高危患者及严重的高胆固醇血症患者。此外,对于高甘油三酯患者,非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)已被确定为治疗的次要目标。为达到非HDL-C目标值,许多患者都需要他汀类治疗。他汀使用范围的拓宽,要求我们更加关注其疗效、安全性和成本效益比。

     临床试验和临床实践证据表明,在常规治疗剂量下,他汀类药物总体上是安全的,其明显临床不良反应发生率低。然而,即使在推荐的剂量范围内,少数患者服药期间亦可能发生严重的不良事件,如横纹肌(骨骼肌)溶解,少数患者可因此死亡。横纹肌溶解常见的不适症状是非特异性肌肉痛或关节痛,通常伴有显著的肌酸激酶升高。若出现严重的肌肉痛、触痛或无力,肌酸激酶水平高于正常上限10倍,则高度怀疑横纹肌溶解,必须立即停止使用他汀类药物,积极采用支持治疗:包括去除可能造成肌溶解的原因,改善电解质紊乱,补充水分避免脱水,利尿以排出有毒物质,对已经出现急性肾衰的患者进行血液透析等。

     他汀类药物的另一个有毒副作用的临床表现是肝脏损害。绝大部分患者对他汀的耐受性良好,仅少数服用者(0.5%~2.0%)会出现剂量依赖性血清转氨酶升高,但不会导致进展性肝病。目前尚未明确转氨酶升高是否真正代表肝脏毒性,即使发生,明确是由他汀引起并进展为肝脏衰竭的情况,也极其罕见。减少他汀类剂量可降低已升高的转氨酶水平,当再次增加剂量或选用另一种他汀时,转氨酶常不会再次升高。胆汁淤积和活动性肝病被列为使用他汀类的禁忌证,然而,并无确切的证据表明他汀类会加重肝病。此外,脂肪肝患者经他汀治疗高脂血症后,升高的转氨酶可下降。

     最近的研究证实,他汀类药物可引起轻度蛋白尿,原因可能是他汀类药物抑制了肾脏近曲小管对蛋白质的重吸收。停止他汀类药物使用后,蛋白尿消失。

     药物间相互作用是影响他汀类药物安全性的重要因素。任何影响细胞色素P450同工酶尤其是3A4活性的药物均可能导致严重后果。贝特类降脂药特别是吉非贝齐、烟酸、华法林、洋地黄类强心药、胺碘酮、环孢素、大环类抗生素、氟西汀、抗组胺药物及大量饮用柚子汁等均可通过影响细胞色素P450同工酶导致体内他汀类药物浓度升高。

     “西立伐他汀事件”给人们敲响了警钟。化学药品的特点是药理作用明确、起效快,但不良反应也较明显,尤其合并用药时易产生毒性。许多患者胆固醇和甘油三酯水平均较高,一些医生为达到全面调脂的目的,将他汀类药剂量盲目加大,或将他汀类药与贝特类药合用而没有严密监测,从而产生不良反应。发生在美国该事件的31例死亡病例中,相当部分是由西立伐他汀与吉非贝齐合用或剂量过大造成的。

     其他可能增加他汀类药物不良反应的因素有高龄、身材瘦小、女性、肝肾功能障碍、围手术期、甲状腺机能减退、多系统疾病(糖尿病)和酗酒。绝大部分他汀类药物是通过肝脏细胞色素P450同工酶3A4通路代谢的;氟伐他汀主要通过2C9,少部分通过3A4代谢;罗苏伐他汀(rosuvastatin)则通过2C9和2C19代谢;而普伐他汀是可不通过细胞色素P450代谢的他汀类药物。

     在不同人种体内他汀类药物代谢过程可能存在显著差异。对罗苏伐他汀药代动力学的研究显示,亚裔受试者服用罗苏伐他汀后的血药浓度显著高于非亚裔受试者2倍以上。而他汀类药物较高的血药浓度易导致严重肌病。因此,亚裔患者只能使用低剂量罗苏伐他汀。

     已经有足够的证据表明,采用常规治疗剂量他汀类药物长期治疗具备可靠的安全性,但CHD高危患者一般同时服用其他可能影响他汀类药物代谢的药物,因此,临床上需要慎用大剂量他汀类药物。

     临床实践中,强化他汀降脂治疗存在明显的限制:

     一、并非他汀类药物的治疗剂量加倍,降脂作用也加倍。一般常规他汀药物治疗(普伐他汀40 mg,辛伐他汀20 mg,阿托伐他汀10 mg)可使LDL-C降低30%左右,在此基础上,他汀类药物剂量加倍,所能获得的LDL-C降低幅度仅增加7%,即使将他汀类药物的用量增加到最大允许剂量,LDL-C降低的幅度也至多为50%。对治疗前LDL-C>150 mg/dl的患者,单用他汀类药物很难将其降至70 mg/dl以下。

     二、强化他汀治疗并非等同于强降脂治疗,所有他汀类药物的常规治疗剂量均不能达到强化降脂的目的;强化降脂治疗必须采用大剂量他汀类药物(如阿托伐他汀80 mg)才可获得进一步的临床益处.

     第三,他汀类药物的不良反应与剂量相关,包括骨骼肌肌病,停止用药后症状消失。大剂量他汀类药物可能导致严重的骨骼肌病变,甚至造成致命的骨骼肌溶解;而常规剂量他汀类药物的安全性已得到证实。我国近期完成的CCSPS研究,使用常规剂量血脂康胶囊(主要成分为天然洛伐他汀及其同系物)1.2g/日(其中天然他汀含量为24 mg)。结果显示,在我国心梗后患者平均4年的服药过程中(最长达7年),血脂康可有效减少冠心病事件、冠心病死亡及总死亡,无严重不良反应,这可能与他汀总量较低有关,同时血脂康中所含的其他有效成分如不饱合脂肪酸及必需氨基酸有一定的协同作用。心脏保护研究(HPS)和普伐他汀汇总分析(PPP)分别在超过10万患者-年的治疗观察中证实,辛伐他汀40 mg和普伐他汀40 mg的安全性与安慰剂基本相同。

     然而,更加积极的他汀类药物强化治疗可能存在安全性问题。PROVE-IT和***研究结果均显示,阿托伐他汀80 mg治疗后,肝功能损害(转氨酶升高>3倍正常值上限)的比例是标准治疗组的3倍,但骨骼肌病变的危险并无显著增加。另一项在急性冠脉综合征患者中比较辛伐他汀80 mg与20 mg的A to Z研究显示,强化降脂治疗可显著增加骨骼肌病变危险。2001年,强效西立伐他汀因为使用美国FDA批准的较大剂量引起骨骼肌溶解导致死亡而撤出市场。最近有报道,罗苏伐他汀在获准上市后1年的不良事件报告分析显示,在合并使用其他药物最小剂量的情况下,罗苏伐他汀平均16.7 mg/日的不良事件报告率显著高于同期辛伐他汀(平均剂量:53.1 mg/日)、普伐他汀(平均剂量:18.8 mg/日)和阿托伐他汀(平均剂量:21.8 mg/日)。目前,尚不清楚强化他汀治疗后不良事件的增加是否与LDL-C的降低幅度相关。倘若果真如此,那么使用较大剂量他汀类药物和过度降低LDL-C均对动脉粥样硬化疾病患者不利。

     总之,他汀治疗已经成为当代动脉粥样硬化疾病治疗的基础药物。冠心病高危患者不论血清胆固醇处于较高、平均甚至低于治疗指南中建议的目标水平,均能从他汀类药物治疗中获益。他汀类药物临床获益主要源于LDL-C的降低。但是,对多数血脂水平增高的患者,期望通过加大某一种他汀类药物以使LDL-C降至70 mg/dl以下并不现实,而且并非所有血脂异常的患者都需要强化降脂治疗,只有那些冠心病高危和极高危患者才需考虑将LDL-C降至70 mg/dl以下。

     对大多数冠心病患者,采用常规降脂治疗使LDL-C降至100 mg/dl以下或降幅达到30%,就已经能使患者获得与强化降脂治疗相似的结果,即心血管致死和致残事件减少,并且安全性也已得到充分的证实和保障;对那些需要采用较大剂量他汀类药物进行积极强化降脂治疗的冠心病高危和极高危患者,应强调谨慎用药,并密切监测药物不良反应和安全性。