【转贴】原发性肝癌的外科治疗进展(吴孟超

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·专家***·
原发性肝癌的外科治疗进展
吴孟超　吴东
[关键词] 　原发性肝癌; 　外科治疗
[中图分类号] R735. 7 　　[文献标识码] A 　　[文章编号]100526483 (2005) 0120004204
作者单位:200438 　上海,第二军医大学东方肝胆外科医院
　　半个世纪以来,我国的肝癌外科治疗经历了艰难
的探索过程,从早期肝脏解剖结构和代谢规律的认识,
到当前合适治疗方式的选择、外科手术操作技巧的成
熟以及围手术期处理水平的提高,肝癌的外科治疗已
经发展为以手术治疗为主的较完善的综合治疗体系,
肝癌外科的治疗水平明显提高。肝癌的早期切除、二
期切除、复发肝癌的再手术切除、肝癌的局部根治性切
除等多种外科手术治疗方法都在实践中得到证实和发
展,并形成了行之有效的治疗模式。综合治疗在肝癌
治疗中的作用已受到普遍认同,微创和生物治疗等新
技术新方法的应用,进一步扩展综合治疗的内容,肝癌
规范化治疗的雏形已初步形成[1～4 ] 。
外科治疗
一、术前评估
虽然目前的肝脏外科为病人的治疗提供了多种选
择,但临床针对不同的个体,如何根据病情为病人选择
合适的治疗方法目前仍无统一的标准,多数情况是根
据医生的经验而定,因而对病人病情的判断和治疗的
选择常因人而异,存在较多问题。
肿瘤临床分期标准可用于选择临床治疗方法,
BCLC(barcelona clinic liver cancer) 分期是其中较好的
一个[5 ] 。认为A1 期适合于肝切除治疗;A2～A4 期适
合于根治性的治疗包括肝切除术、肝移植以及局部微
创治疗;B 期适合于TACE ;C 期适合于新药物治疗的
RCT 研究;D 期仅适合于对症治疗。但其主要针对早
期肝癌和欧洲人群,对中晚期肝癌的评估作用有限。
同时由于目前临床上有多种分期标准应用,且各有所
侧重,均未能得到广泛认同。因此对现有分期标准进
行重新评价并建立新的标准,对于客观地评价疗效以
及合理地选择治疗方法有重要意义。
用肝脏代谢转化的一些产物来衡量肝功能储备的
研究较多。氨基比林、利多卡因( monoethyl2
glycylxylidide ,MEGX) 、吲哚青绿( ICG) 以及反应肝细
胞线粒体动脉血酮体比(AKBR) 以及氧化还原耐受指
数( redox tolerance index ,RTI) 等指标的研究均有报
道。目前应用较多的是ICG排泄试验、AKBR 和RTI
等。它们可从一定程度上辅助判断切肝量的多少,但
目前这些指标在肝切除预测中的准确与敏感性还需要
进一步提高,需要寻找一些新的、更加准确的评估指
标,或将这些指标与影像学或肿瘤分期结合应用以提
高评估的准确性[6 ] 。
此外有研究者用CT 或ECT 对手术后肝脏残余
体积或功能进行测量,并用于大手术(扩大肝切除术)
后病人并发症及预后的评估。也有研究者对患肿瘤侧
肝脏进行门静脉栓塞(portal vein embolism , PVE) ,诱
导健侧残余肝脏体积的增大,在此基础上施以患侧的
肿瘤切除,也可明显提高残余肝脏代偿能力。但PVE
后是否一定能够确保对侧肝脏的增生,其产生作用的
确切时间,其对肿瘤的生长的影响以及该方法的适应
证等问题都需要进一步研究[7～9 ] 。
总之,选择治疗前需对病人的全身状况进行评估。
在判断肿瘤是否可切除时,除了通过影像学检查分析
肿瘤的大小、毗邻及其浸润转移范围外,还需充分考虑
到患者肝脏的硬化程度,也就是对手术后残余肝的代
偿能力进行评估。我院总结分析12 298 例肝癌手术
切除的经验时发现,肝功能检查中的前白蛋白水平可
较好地反映出肝脏的代偿潜力,而血浆蛋白电泳中
γ- 球蛋白的水平则可反映出肝脏纤维化的程度,将二
者结合与其他指标如影像学指标进行综合评估可较好
地指导治疗方法的选择。如当患者前白蛋白< 10
mg/ dl ,γ- 球蛋白> 26 %时,行肝切除术,即便是小肝
癌,其术后发生肝功能衰竭的风险明显增高。
二、手术治疗方式的选择
肝癌的早期诊断及早期治疗已经发展为较为成熟
的治疗模式。原则只要肝功能许可(Child - pugh A 或
B 级) ,应为患者施行扩大范围的段或叶切除术,以求
达到尽可能的根治。此类病人可获较好的治疗效果,
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我院1960～1998 年1 208 例手术治疗的早期肝癌,其
5 年生存率分别为79. 8 %( ≤5 cm) 和85. 3 %( ≤3
cm) [10 ] 。
局部根治性切除是根据我国肝癌患者的肝硬化或
慢性肝炎背景提出的,我院总结1960～1993 年手术切
除2 051 例肝癌患者资料时发现,86. 5 %的肝癌患者
合并有肝硬化和慢性肝炎,早期行规则性、大范围的肝
叶切除手术易造成肝脏代偿功能的严重不足,术后并
发症多,死亡率高;而进行的902 例(44 %) 局部根治性
切除,不仅能显著提高切除率,且明显降低手术死亡
率。其关键点在于手术时需在保证肝癌根治的同时,
合理掌握切肝量,缩短手术时间,减少术中出血量[2 ] 。
巨大肝癌的手术治疗观念有所变化,目前认为已
不再存在肝脏手术禁区,对一些原先认为不可切除的
紧靠第二或第一肝门的肿瘤,只要肿瘤的边界清楚,或
包膜完整,肝功能情况良好,术前通过正确评估和充分
准备,可以考虑一期手术,而手术一旦成功,往往可获
得较好的效果,并为后续治疗创造了条件。我院1994
年1 月～1999 年1 月进行了55 例累及第二肝门的巨
大肝癌的手术切除,经术前充分准备,均完整切除肿
瘤,患者4 年存活率达到30. 3 %。
外科操作技巧和围手术期处理经验的成熟,使得
肝脏复杂手术的施行有了保障。通过对肝门区结构的
细微解剖,经右后途径或经左侧途径已可将全尾状叶
完整切除,且无严重的并发症发生。而肝癌合并有下
腔静脉癌栓的病人也可通过肝脏血流阻断技术达到肿
瘤的切除和癌栓取出目的。我院为4 例肝癌合并下腔
静脉癌栓的病人行肿瘤切除+ 癌栓取出术,患者分别
存活10～30 个月,取得较好的治疗效果[11 ] 。
肝硬化肝癌患者肝功能处于临界状态时(Child -
pugh B 和C 级间) ,其治疗方法的选择具有特殊性。
早期肝癌( ≤5 cm) 患者肝功能经保肝治疗可好转者,
可采用局部根治性切除或微创治疗,术中在对肿瘤实
行根治的同时,应注意尽量减轻对肝脏的损伤。对于
部位深在、与肝脏内重要结构关系较为密切、施行肝切
除术较为困难者,微创治疗可取得较佳的治疗效果;而
对于肝功能失代偿行保肝治疗无明显好转者,肝移植
术是首先的治疗方法。对于大肝癌( > 5 cm) 患者,多
数不能耐受大范围的肝切除术,因此若患者同时伴有
血管侵犯,原则上不考虑行肝切除术,患者肝功能经保
肝治疗有好转可考虑TACE 等治疗,否则应以对症治
疗为宜。
三、二期切除
自1978 年我院报道肝癌二期切除以来,二期切除
已成为中晚期不能切除肝癌治疗的一种经典模式。
10 %～15 %的一些确实不可切除或手术风险较大的肿
瘤,通过外科综合治疗可使肿瘤缩小,达到二期切除目
的。目前比较常用的方法主要包括非手术的TACE、
PEI 和放疗等,以及手术治疗中的HAL 、OHAE、DDS
等。我院1974～1994 年共有659 例采取上述治疗,其
中73 例获得二期切除,二期切除率为11. 1 % ,无手术
死亡,术后5 年生存率为61. 5 %。值得一提的是手术
后病理检查通常可发现残存癌细胞的存在,显示了综
合治疗起效后二期切除的必要性[3 ] 。
四、复发再切除
从80 年代初对复发再切除可能性的探讨,到90
年代经验的积累,目前复发再切除已经成为肝癌术后
复发的首选治疗方法。虽然对再切除患者的选择受到
一定条件的限制, 但再切除病人较用其他方法如
TACE、PEI 等治疗病人显示出更好的生存状况。我院
1960 年1 月～1996 年5 月进行的126 例肝癌复发再
切除病人获得了43. 6 %的5 年总生存率,相当一部分
病人(21. 8 %) 存活10 年以上[12 ] 。
五、肝移植
作为肝癌治疗的另一选择,目前得到公认的是晚
期肝癌肝移植效果相对较差,多数病人于移植术后半
年左右肿瘤复发。而以米兰标准进行挑选,早期肝癌
合并明显肝硬化病人施行肝移植术可获得和单纯肝硬
化肝移植相似的疗效。不同作者报道病人复发率在
20 %左右,1 年存活率为84 %～88 % ,3 年为74 %～
80 % ,5 年为60 %～71 %左右[13～15 ] 。我国的肝移植
近年来例数也明显增加,部分移植中心术后的1 年存
活率也可达到80 % ,但仍有许多困难限制着肝移植的
广泛开展。如供肝的短缺、移植术后肝癌和肝炎的复
发、费用的高昂等。此外肝切除术与肝移植孰优孰劣
的争论仍一直存在,国内外对此研究也较多,意见也不
甚一致。鉴于目前肝切除术在早期肝癌治疗上显示出
较好的5 年生存率,以及我国肝癌病人在经济及心理
上的承受力,我们认为肝移植术比较适合于早期肝癌
伴有肝硬化,肝功能失代偿而不适合手术切除或微创
治疗者。
综合治疗
除了上述肝癌的手术治疗方式外,综合治疗的作
用日益受到重视。其主要包括3 个方面的含义: (1) 可
切除性肝癌术前、术后的综合治疗,以预防肝癌的复发
和转移; (2) 对无法根治性切除的肝癌作姑息性的外科
手术,术后进一步抗癌治疗,使肿瘤缩小获得二期切除
或延长患者带瘤生存的时间; (3) 不可手术患者的综合
治疗,目的亦是二期切除和延长带瘤生存。
综合治疗的方法颇多,对这些方法的合理选择可
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以起到协同增效的作用。我院对肝切除术后患者进行
免疫化疗综合治疗(细胞因子+ 低剂量化疗) 27 例,术
后1 年复发率仅7. 4 % ,而对照组则为32. 0 %。术后
采用DDS 化疗86 例,总的1 年复发率为34. 9 % ,其中
肝动脉组( n = 39) 、门静脉组( n = 26) 和肝动脉加门
静脉双途径组( n = 21) 的复发率分别为33. 3 %、
34. 6 %和23. 6 %。显示了综合治疗在肝癌治疗及术
后抗复发中的积极作用,但如何在诸多的方法中进行
选择以达到最佳的增效作用,并降低其副作用,还需要
更深入研究[2 ,3 ] 。
TACE、PEI、射频、微波固化、氩氦刀冷冻和高能
超声治疗等微创技术近年来在临床应用渐广,并起到
较好的治疗效果,对部分病人也可达到根治性的效果。
TACE 在不可切除肝癌治疗中的作用已得到国内
外多项RCT 研究的认可,但术前及术后TACE 的作
用仍有争论[16 ] 。近来研究对术前TACE 多持否定态
度,认为对可切除肝癌行术前TACE ,有损害肝功能及
诱发远处转移之忧,但我们认为对于术前肿瘤生长快,
包膜不完整,边界不清,有子灶者,术前TACE 有利于
手术施行和术后肿瘤复发的控制[17 ] 。术后TACE 的
疗效报道有较大差别,少数有效的报道认为可延缓术
后肿瘤的复发,但对延长病人的总体生存并无影响。
我院早期对大肝癌( > 5 cm) 行术后TACE(136 例) 与
术后未行TACE (718 例) 进行疗效比较,其术后5 年
无瘤生存率分别为26. 3 % 和20. 1 %( P < 0. 05) ,病
人的无瘤生存率明显提高。最近我们总结126 例术后
TACE 经验表明,术后多次TACE 并未显示出比单次
TACE有更好的治疗效果,术后行1 、2 、3 次预防性
TACE 患者的无瘤生存时间分别为42 、27 和19 个月
( P < 0. 05) ,其主要原因为TACE 在治疗肿瘤的同时
对肝脏也造成损害,多次损害累积可导致肝功能严重
损害、甚至失代偿,最终影响病人生存。当然肝功能损
害与TACE 的次数、术中用药、TACE 术中是否“超选
择”等多方因素都密切相关,因此对术后预防性TACE
的选择及用药均应根据病人肝硬化情况、术中肿瘤情
况等做出仔细考虑,对于部分早期肝癌行彻底根治者
也可考虑不行TACE 治疗。此外,Lau 等在TACE 中
引入131 I 进行治疗,其效果令人鼓舞,病人3 年存活率
达84. 4 % ,对照仅为46. 3 %。但其确切疗效仍需更为
系统、更大数量的RCT 研究来加以证实[18 ] 。
经皮穿刺消融治疗技术的主要优点在于其低创
性,在B 超引导下在肿瘤局部注入肿瘤杀伤药物、或
用物理效应直接杀伤肿瘤细胞,治疗作用于局部,而对
周围正常肝组织影响甚小,同时操作方便,具有重复
性,因而较适合于早、中期肝硬化肝癌的治疗。目前临
床上应用较多的药物主要有无水酒精、醋酸、热生理盐
水等。
PEI 作为最早进行的微创治疗技术,认为其疗效
较好,特别是针对小肝癌。我院对1 500 例肝癌采用
PEI 治疗共注射10 547 次, < 3 cm 和3～5 cm 肝癌患
者的1 、3 年生存率分别为100 %、81 % 和92 %、
48. 9 % ,显示了其较好的治疗效果,但PEI 最大不足
是针对大肿瘤效果相对较差,且单次治疗后肿瘤不易
完全坏死,因此近年又相继推出射频治疗、微波固化以
及氩氦刀冷冻治疗等新技术,其目的就是为了达到一
次性较完全的肿瘤杀伤。以射频治疗为例,多项RCT
研究显示,其在肿瘤的完全坏死率和术后复发率等指
标要明显地优于PEI ,并可用于较大肿瘤的治疗(7～
10 cm) [19 ] 。我院1999 年10 月～2000 年10 月进行了
100 例肝癌射频治疗, 其中小肝癌甲胎蛋白转阴占
75. 0 %(21/ 28) ,明显下降为21. 4 %(6/ 28) 。肿瘤( <
5 cm) 完全凝固性坏死率可以达85. 9 %(61/ 71) ,显示
了其临床实用价值。
此外局部消融治疗与TACE 的联合也显示了其
较好的应用前景,我院113 例合并采用TACE 和PEI
治疗,绝大多数(91. 2 %) 患者的肿瘤有不同程度缩小,
全组2 年生存率为81. 6 % ,其中71 例单发性大肝癌
经治疗后有11 例肿瘤缩小行二期切除,二期切除率
15. 49 %。PRAF、PMCT 或氩氦刀与TACE 的联合也
有报道,并显示较好的疗效,目前国内外正在进行相关
的RCT 研究[20 ] 。
三、生物治疗
生物治疗在肝癌复发的预防和治疗方面的作用也
有所进展。可**性溶细胞性腺病毒在人体的一期试
用证实了其安全性和对部分肝癌病人的有效性。而造
血干细胞移植以及对肿瘤新生血管的研究也为高效的
基因治疗提供了可能[21 ] 。诱导机体特异或非特异的
抗肿瘤免疫也显示其在预防和治疗肝癌术后复发中的
作用。Takayama 用IL - 2/ CD3 激活的T 淋巴细胞的
过继性免疫治疗明显降低了手术病人术后的复发,延
长了病人的无瘤生存时间[22 ] 。我院用“肿瘤抗原+ 共
**分子单抗”双信号**诱导TS - CTL 技术,临床
研究也表明治疗组近期复发率显著低于对照组(1～6
个月, 16. 7 % vs 36. 7 %; 7 ～ 12 个月16. 7 % vs
38. 5 %) [23 ] 。此外近年来基于树突状细胞疫苗和瘤苗
的研究发展较快,我们也有一项Ⅰ期临床试验正在观
察中。
综上所述,肝癌的外科治疗已形成较为完善的治
疗体系。外科手术治疗仍是目前为止患者达到根治的
惟一治疗方法,综合治疗作为手术治疗的重要补充,对
肝癌复发的预防和治疗以及不可手术病人的治疗都起
到积极的作用。肝脏外科在肝癌的早期诊断、各种治
疗方法的选择、肝癌术后复发的治疗、各种方法的确切
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疗效的评估、相互间的优化组合以及应用的规范等诸
多方面值得深入研究,并将最终改善病人预后。
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[作者简介]吴孟超(1922 - ) ,男,教授,中国科学院院士,博士后流动站
导师。
(收稿日期:2004210220)
·短篇报道·