【转贴】长效CCB硝苯地平控释片可作为首选抗高血压药物

济**馨

CCB在高血压治疗中的地位

     高血压是心脑血管事件的一项重要危险因素,同时它日益增长的流行趋势也受到临床的广泛关注。据最新发表在《新英格兰医学》杂志上的一篇对我国人口主要死亡原因的流行病学研究显示,我国40岁以上男性和女性的高血压患病率分别高达27.4%和28%。在这一严峻的形势下,如何选择合适的控制高血压药物就成为临床医师需要考虑的问题。

     在所有类别的抗高血压药物中,二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCB)一向以其卓越的降压疗效著称。它降低脑卒中危险率疗效显著,并且有抗冠心病心绞痛作用,它对血脂血糖代谢及水电解质无不良影响,患者服药顺应性高,长期使用仍然有效。正因为CCB类药物具有以上卓越的治疗特性,所以近年来各高血压治疗指南(如JNC-Ⅶ、《中国高血压防止指南》)均将CCB类药物作为推荐给高血压患者使用的一线药物。

   

     大型国际临床试验—INSIGHT和ALLHAT研究确立了CCB在高血压治疗领域的重要地位

     2000年公布结果的INSIGHT试验是一个双盲、随机、多中心、在欧洲进行的临床试验,通过四年随访,在6321名高心血管危险的高血压患者中,对比硝苯地平控释片(中国商品名:拜新同)与复方利尿降压药(氢**与阿米洛利合用,通常被用作一线利尿治疗)的疗效比较。INSIGHT试验显示,每日一次硝苯地平控释片与常规抗高血压一线治疗一样可获得平稳持续的血压控制。在两次服药之间的24小时中,收缩压和舒张压均控制良好,且避免了短效钙通道阻滞剂所导致的交感神经激活的风险。在INSIGHT试验中,硝苯地平控释片所带来的抗高血压的益处,不仅在高血压人群,在其他高危人群亚组中也有所体现,如糖尿病患者、合并肾损伤的患者以及单纯收缩期高血压患者。一项INSIGHT试验的进一步事后分析采用Framingham公式,评价了硝苯地平控释片改善心血管疾病预后的程度, INSIGHT试验中实际发生事件数和预测数据的比较结果显示,硝苯地平控释片减少心脑血管事件危险性达50%(图1)。

     2002年公布结果的ALLHAT试验表明,2956例受试者发生了主要终点事件,三组间无显著差异(氯噻酮组11.5%、氨氯地平组11.3%和赖诺普利组11.4%)。这一结果在不同性别、有无糖尿病和不同种族亚组间高度一致。ALLHAT试验进一步证明了严格控制高血压的重要性,并可认为抗高血压药物对心血管疾病预后的影响主要来自有效的血压下降。大规模临床试验结果表明,2~4mmHg的血压控制差别对心血管事件,尤其是脑卒中可能有显著影响。ALLHAT试验显示,长效CCB在主要终点与预先设计的各个次要终点以及对肾功能影响、癌症和消化道出血各个方面均不多于传统利尿降压药物。INSIGHT和ALLHAT试验结果的公布,对长效CCB的安全性终于有了循证医学的答案,平息了对整个CCB族群安全性的争论,进一步确立了CCB在高血压治疗领域的重要地位。

   

     ACTION试验扩展了CCB的临床应用

     长效CCB的卓越疗效还不仅于此,2004年9月在Lancet上公布的ACTION试验结果将硝苯地平控释片的应用从高血压治疗领域扩展到了冠心病/稳定型心绞痛防止领域。ACTION试验是一项大型、随机、双盲临床试验,7665例慢性稳定型心绞痛患者随机分入硝苯地平控释片组或对照组,平均治疗4.9年。研究结果证实,硝苯地平控释片在不增加冠心病患者各种原因死亡、致残性卒中及心梗发生危险(P=0.86)的前提下,还为患者带来了减少冠脉造影18%(P<0.0001)、减少CABG21%(P=0.0021)以及减少新发心衰29%(P=0.015)等临床益处。半年后,在2005年3月Hypertension上公布的ACTION试验高血压亚组分析中(图2),硝苯地平控释片显著延长了冠心病合并高血压患者无心血管事件的生存时间:心血管事件危险度减少了13%(危险比=0.87; 95% CI:0.77~0.99; P=0.015)。考虑到患者已经采取了冠心病的最佳治疗措施,心血管疾病危险因素降低的结果给人留下深刻印象。这个结果强有力地证明,目前在这些患者的治疗基础上,加用硝苯地平控释片可以提供重要的附加益处。

   

     先进控释技术保证平稳降压,硝苯地平控释片是谷峰比最高的长效CCB

     拜耳公司于1969年合成了BAY A 1040(硝苯地平的前身),1975年硝苯地平被用于治疗心绞痛,1980年硝苯地平用于治疗高血压,1992年拜耳公司将***性的渗透泵控释技术与经典抗高血压药物硝苯地平相结合,自此硝苯地平控释片问世了。硝苯地平控释片由于采用了独特的激光打孔渗透泵控制释放系统,使药片在体内达到零级释放,维持稳定的血药浓度,不仅避免了短效制剂的一过性药物浓度上升现象,又可避免药物激活交感神经的作用。先进的控释技术从根本上改变了硝苯地平原本的药代动力学特性,显著减少了不良反应,治疗效益明确提高。

     控释技术保证了硝苯地平控释片能够在24小时平稳有效地控制血压,谷峰比是评价药物降压作用持续时间的金标准,FDA认为能够在24小时内有效控制血压的药物谷峰比最低应为50%,若能达到66%则比较理想。硝苯地平控释片的谷峰比远远高于其它常用的长效CCB,其收缩压和舒张压谷峰比分别为101.8%和88.2%!如此高的谷峰比保证了其能够在24小时内持续、平稳地控制血压。目前除了硝苯地平控释片和氨氯地平,尚没有其他任何一个长效CCB降压药物在权威临床试验中显示出66%的谷峰比值。另一个常用CCB非洛地平缓释片的谷峰比只有29.0%和25.0%,不能达到对于长效降压药物的基本要求(图3)。

     硝苯地平控释片具有良好的安全性,更少副作用

     下肢水肿是CCB类药物常见的不良反应,这一不良反应的出现常常引起患者的担忧。如果能够减少CCB这一不良反应,患者的耐受性会更好。一项旨在评价高血压患者服用常用长效CCB类药物(硝苯地平控释片60 mg与氨氯地平10 mg)后水肿发生率研究的结果显示,硝苯地平控释片组的水肿发生率是15%,后者的水肿发生率是24%,两组有较大差异。这一结果说明,硝苯地平控释片组的安全性更高,有利于患者的长期用药治疗。

     CCB类药物常见的不良反应部分来自于它的交感神经激活作用,有些CCB会引起反射性心律加快。为了研究不同剂型的同种药物以及评价长效的CCB类药物对血压、心律、交感神经激活程度的不同,1998年加拿大的一项研究在轻到中度高血压(舒张压为95~115 mmHg)患者中比较了硝苯地平缓释片、硝苯地平控释片和氨氯地平在药物浓度峰值和谷值时对血压、心律、血浆去甲肾上腺素的影响。对该研究结果的分析发现,以上三种药物对交感神经的影响明显不同,硝苯地平缓释片和氨氯地平均会不同程度地增加交感神经活性,而硝苯地平控释片可以避免这种对交感神经的**作用,是唯一对交感神经具有中性作用的药物,体现了其降压平稳,不良反应少的优势。

     一项发表于1998年的研究比较了两种常用的长效CCB(硝苯地平控释片和氨氯地平)对高血压患者生活质量的影响。结果显示硝苯地平控释片和氨氯地平对收缩压和舒张压的降低没有明显差异。与基线相比,硝苯地平控释片组患者的总体生活质量改善,而氨氯地平组患者没有明显改变,两组的差异显著(P<0.05)。这主要是由于硝苯地平控释片组患者的自觉健康状况评分(P<0.026)及与之相关的生活积极性评分(P<0.019)显著提高。在这项研究中,硝苯地平控释片组的健康状况自评量表评分提高,氨氯地平组则相反。两种治疗对性功能的影响也不同,氨氯地平组患者的性功能有所下降(P=0.045),而硝苯地平控释片组的变化没有统计学意义。

   

     总结

     高血压的药物治疗可能会伴随高血压患者一生。先进的降压措施应实现治疗的人性化、科学化。长效CCB硝苯地平控释片将经典降压药物与先进的控释技术完美结合,以其在INSIGHT试验表现出的卓越降压疗效、显著降低心脑血管事件的特性确定了它在高血压治疗领域的重要作用。在此基础上,ACTION试验将硝苯地平控释片的治疗领域从高血压扩展到了冠心病/稳定型心绞痛,为长效CCB插上了再次腾飞的翅膀。它在达到理想的降压疗效、24小时预防心脑血管事件的同时,最大限度地提高患者生活质量并满足患者服药方便的要求,谷峰比在同类药物中最佳,因而用药安全性更好,副作用更少,是临床医生喜欢应用的一类长效CCB。