【转贴】磺脲类药物回顾与评价

二****了

磺脲类药物回顾与评价
中日友好医院内分泌科     杨文英


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    2型糖尿病日益成为一个全球性健康问题,全球每年有300万人死于糖尿病,预计2025年糖尿病患者将增加大约70%,增加者主要来自中国和印度这样发展中人口大国。令人鼓舞的是,UKPDS研究证实,强化血糖控制可使新诊断2型糖尿病患者所有相关终点事件下降12%,其中微血管并发症危险下降25%,心肌梗死及猝死危险也下降16%。平均HbA1c每下降1%,糖尿病相关并发症危险相应下降21%,肯定了血糖控制对各种并发症预防的重要意义。如何利用有限的卫生资源有效控制血糖、预防晚期并发症对我国无疑是一个严峻挑战。

     1. IDF全球指南的血糖控制建议

     2005年国际糖尿病联盟(IDF)首次发表了治疗2型糖尿病的全球性指南。该指南主要以近5年发表的循证医学证据为基础,充分考虑了治疗方案的成本-效益比和不同国家的卫生资源状况,因此是第一个适用于“全球”的指南,值得我们在临床实践时参考。该指南将治疗方案分为三个不同层次,即基本治疗(Minimal Care)、标准治疗(Standard Care)和高级治疗(Comprehensive Care),根据不同经济状况和卫生资源配置情况给患者选用不同级别的治疗方案。在血糖控制方面,指南强调无论哪一治疗层次均应将HbA1c降至6.5%以下;生活方式调整只能使很少一部分病人在诊断糖尿病后很有限时间内将血糖控制在安全的靶目标,因此选用口服降糖药和胰岛素治疗是必需的。二甲双胍和磺脲类降糖药是基本用药,并且磺脲类是非超重患者的一线用药。若用药依从性存在问题,应考虑选用每日服用一次的磺脲药;一些胰岛素敏感的患者可选用速效胰岛素促分泌剂。2004年我国发表了磺脲药使用的专家共识:(1)可作为非肥胖2型糖尿病一线用药;(2)老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类,如格列吡嗪、格列喹酮;(3)轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮;(4)病程较长,空腹血糖较高的2型糖尿病可选用中-长效类药物。

     2. 磺脲药的降糖效果

     2型糖尿病是由遗传缺陷和后天多种环境因素导致胰岛素分泌缺陷和胰岛素生物效应降低,继而引起以高血糖为主要特征的一组代谢性疾病。磺脲药一直是数十年来的最主要口服降糖药,是强有力的胰岛素促分泌剂。在目前国内常用的磺脲药中,格列苯脲、格列美脲、格列吡嗪控释片(瑞易宁)和格列齐特为中长效制剂,降糖作用较强;格列喹酮、格列吡嗪普通剂型为短效制剂,作用时间较短。总的看来,这些药物单用可使HbA1c平均下降1.5%~2.0%,空腹血糖下降60~70 mg/dl(图1)。

     各种磺脲药降糖作用强度有所不同,但经调整剂量后,每片磺脲药的降糖效果基本相当。磺脲药降糖幅度与起始治疗时的空腹血糖水平直接有关,空腹血糖越高,降糖幅度越大。在一定剂量范围内,磺脲药的降糖作用呈剂量依赖性,取决于病人尚存的胰岛功能,但超过最大有效浓度后,降糖作用不再增强,而不良反应明显增加。普通剂型格列吡嗪的最大允许剂量可达30 mg/日(国外40 mg/日),但最大有效剂量为20 mg/日;瑞易宁(最大剂量为20 mg/日)能使药物在24小时内以较低浓度持续释放,可维持血药浓度50~300 μg/L,恰好位于格列吡嗪有效血药浓度范围。潘长玉教授牵头的国内多中心前瞻性随机对照试验评估了瑞易宁与格列齐特在治疗中国2型糖尿病患者中的疗效与安全性,结果显示每日一次服用瑞易宁可以有效地控制24小时血糖,且与一日多次服用降血糖药物具有同样的安全性。

     很多口服降糖药都需一日多次用药,这种用药会大大降低患者的服药依从性。医师在每日一次用药时的最大顾虑是,这是否能有效控制血糖?餐前低血糖发生率是否增加?瑞易宁使用一种被称为胃肠道给药系统(GITS)的渗透泵给药(图2),可使格列吡嗪血浆浓度24小时维持恒定,从而允许在任何剂量下都能每日一次给药,减少速释格列吡嗪给药时血药浓度的波峰-波谷波动。与速释格列吡嗪相比,GITS给药方便了患者服药,增加了患者长期治疗的顺应性,并使24小时血糖平稳下降,而患者空腹胰岛素水平较低。

     3. 磺脲药的葡萄糖依赖降糖作用

     磺脲药对胰岛β细胞的**效应在一定程度上还受血糖浓度的影响,即所谓的“葡萄糖依赖作用”。实验证实,磺脲药在较低血药浓度时,在不同的葡萄糖水平下**胰岛素分泌的作用不同。Simonson等的一项为期16周多中心、双盲安慰剂对照研究发现,瑞易宁组餐后2小时血糖的绝对值和血糖曲线下面积均显著降低(P<0.001),同时餐后胰岛素和C肽曲线下面积较安慰剂组显著升高(P≤0.001)(图3),证实餐后血糖升高加上适当的格列吡嗪血药浓度可有效地促使胰岛β细胞按需释放胰岛素。现有的资料显示,瑞易宁和格列齐特缓释剂在药理剂量时,每日口服一次可维持24小时较低的血药浓度,由于**胰岛素分泌还依赖于餐后血糖水平,因而可获得较格列吡嗪普通剂型和格列苯脲相似或更稳定的血糖控制,低血糖事件发生也少。

     4. 磺脲药对早时相胰岛素分泌影响

     随着对胰岛素分泌时相的深入研究发现,无论静脉注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌,还是进餐后的早相胰岛素分泌,均与**后的血糖水平负相关。几乎所有的糖尿病患者甚至IGT患者的早相胰岛素分泌均消失,以恢复胰岛素生理分泌模式为目的治疗手段可有效预防糖尿病患者餐后血糖的漂移,甚至有可能预防和延缓IGT进展到2型糖尿病。有研究显示第二代磺脲药物中的格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂可以改善负荷后早相胰岛素分泌。

     5. 磺脲药与SURs亚型的亲和力

     研究发现,SUR可分为SUR1、SUR2A和SUR2B三种不同形式,SUR1主要表达于β细胞膜和大脑,SUR2A主要表达于心肌和骨骼肌细胞,SUR2B在平滑肌表达。基础状态下,β细胞膜钾通道处于开放状态,在葡萄糖或磺脲药**下通道关闭而分泌胰岛素;而心肌和血管平滑肌细胞膜钾通道处于关闭状态,在缺血、缺氧时细胞内ATP/ADP比值下降,钾通道开放。最近研究结果提示,这种钾通道短暂开放可减少能量消耗,是对缺血的预适应,具有心肌保护效应。治疗2型糖尿病的磺脲药对不同SUR亚单位的亲和力相差极大。格列齐特、甲苯磺丁脲、瑞易宁对SUR1高度选择,对SUR2A、SUR2B作用不强。格列吡嗪对β细胞的SUR亲和力高于对心肌和血管平滑肌SUR的亲和力。格列吡嗪对三种已知SURs相对结合力的研究证明,格列吡嗪优先结合SUR1。与SUR1相比,结合50%的SUR2A和SUR2B所需格列吡嗪的浓度分别高达25倍和36倍。在瑞易宁5 mg/d剂量时,格列吡嗪的血浆总浓度约为60 ng/dl,可与受体结合的格列吡嗪少于6 ng/dl。由于结合50%SUR1所需游离格列吡嗪浓度(未与蛋白结合)为98 ng/dl,因而在格列吡嗪的治疗剂量时,大多数SUR1受体仍未被结合,未结合的SUR1受体可允许餐时葡萄糖触发的胰岛素释放。瑞易宁在治疗剂量(5 mg/d~20 mg/d)时,格列吡嗪的血浆浓度不足以引起与SUR2A或SUR2B的结合。

     6. 磺脲药的胰外作用

     虽然胰岛素分泌缺陷在2型糖尿病非常普遍,但胰岛素敏感性下降同样也是一重要的病理生理异常。磺脲药除了改善β细胞分泌外,近年的人体葡萄糖钳夹技术研究发现,它还可使外周葡萄糖利用增加10%~52%(平均29%)。有研究者认为,此作用可能继发于葡萄糖毒性作用的改善,总体看来不同磺脲药可能具有程度不同的内在拟胰岛素作用。两项临床对照试验提供充分证据证实瑞易宁可增加患者对胰岛素的敏感性:一项为期16周的开放性研究比较了速释格列吡嗪与瑞易宁的效果,虽然两者均可使餐后血糖产生可比的下降,但瑞易宁治疗组的胰岛素和C肽水平显著较低,提示瑞易宁可改善胰岛素敏感性。另一项为期13周的双盲、安慰剂对照试验采用4小时频繁取血的IVGTT直接在体内评价胰岛素敏感性(胰岛素介导的葡萄糖利用)和葡萄糖效应(非胰岛素介导的葡萄糖利用),结果提示瑞易宁可显著改善胰岛素敏感性(与安慰剂比P<0.001),葡萄糖效应仍保持不变。在随后的开放研究期,瑞易宁5~10 mg/d仍可增加胰岛素敏感性达8个月之久(图4)。格列美脲是近年上市的最新一代磺脲药,大量研究显示它也具有较强的内在拟胰岛素作用。

     磺脲药还可以通过其他机制降低血糖。Simonson和Best 等证明了磺脲药降低空腹血糖的作用与其抑制基础肝糖的生成密切相关。一项有21例患者参加的随机、双盲、安慰剂对照研究中,采用同位素稀释法测定了肝糖产生,瑞易宁治疗6周后平均空腹血糖(FPG)显著降低(P<0.001)、肝糖产生显著减少(P<0.01),而安慰剂组没有变化。另一项40例2型糖尿病患者参加的双盲随机研究中,患者被分配至早晨或晚间服用瑞易宁治疗组或早晨服用格列苯脲组,调整剂量至最大20 mg/d,以使FPG≤140 mg/dl和PG2h<180 mg/dl。无论何时给药,瑞易宁均可显著降低FPG和内源性葡萄糖产生(P≤0.05);格列苯脲的作用与之相当。

     7. 安全性

     磺脲药最主要的不良反应为低血糖。所有磺脲药都可引起低血糖。适当选择病人、剂量和正确指导病人用药对避免低血糖发生非常关键。肾功能或肝功能不全会影响药物的代谢,且肝功能不全使糖异生减弱,两者都有增加严重低血糖反应的危险。老年、衰弱和营养不良、热量摄入不足、剧烈和长时间运动、饮酒、或应用一种以上降糖药物者更易发生低血糖。瑞易宁和格列美脲等虽为长效制剂,但由于其较低的有效血药浓度和葡萄糖依赖的降糖作用,低血糖发生率较格列苯脲显著降低。长期使用磺脲药过程中另一不良反应是体重增加。临床研究表明,瑞易宁和格列美脲增加体重作用不明显或较其他二代磺脲药物低。

     磺脲降糖药经过半个世纪的发展,无论是有效性还是安全性均有了很大改善。磺脲药是起始药物治疗的一种合理选择,因为几乎所有2型糖尿病患者均存在相对性胰岛素缺乏。我们在临床选药时应综合考虑药物的疗效和安全性、循证医学证据、性价比、长期用药依从性,同时还要考虑到本国的卫生资源配置状况或具体患者的经济能力。最新的IDF2型糖尿病全球指南在糖尿病的诊断、筛查和治疗的各个方面无不体现了这种思想,因此值得我们在临床工作中借鉴。

f****y

揪出来！
值得我们社区全科医生好好学学的临床用药知识。