【转贴】糖尿病肾病的基本概念

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糖尿病肾病（diabetic nephropathy，糖尿病肾病）是糖尿病常见的并发症之一。从广义上讲，包括与糖尿病有关的肾脏病如糖尿病性肾小球硬化，小动脉性肾硬化，肾盂肾炎及肾**坏死等。狭义上仅指糖尿病性肾小球硬化症，属糖尿病微血管病变范畴，是一种临床常见的继发性肾病，为糖尿病心、脑、肾三大并发症之一。本章仅讨论狭义的糖尿病肾病。糖尿病在我国的发病率为6.09%，其中Ⅰ型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病，IDDM）约占10%，并发肾损害者约为35%；Ⅱ型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM）约占90%，以中老年为多见，并发肾损害者约为15~60%，病情发展较慢，大多死于心脑血管并发症。糖尿病肾病是慢性肾功能衰竭常见的病因，在美国终末期肾衰患者中，糖尿病肾病占1/3。糖尿病肾病一旦出现临床蛋白尿，往往不可逆地进展至终末期肾衰。虽然糖尿病肾病尚无特异的治疗方法，但及时有效的治疗，可延缓早期糖尿病肾病的进展。糖尿病引起慢性肾功能衰竭者为非糖尿病患者的17倍，为我国常见的继发性肾病之一。糖尿病肾病男性多于女性，男女比例为1.7：1。

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西医对糖尿病肾病发病机制的认识：糖尿病肾病是糖尿病微血管病变的一部分，其发病机理是复杂、多因素的，包括遗传、生化改变，脂质代谢紊乱，肾脏血液动力学改变，肾脏结构异常，细胞因子与多肽生长因子等。

    ⑴　遗传:并非所有糖尿病患者均发生肾病，糖尿病肾病有家族遗传现象。糖尿病双胞胎，若一个发生糖尿病肾病，则其同胞发生糖尿病肾病的机会明显增加；现已证实患者ACE基因中DNA序列的差异可影响Ⅰ型糖尿病人的遗传易感性。

    ⑵　生化代谢紊乱:糖代谢紊乱被视为糖尿病肾病发生的始因。近年几种新的生化改变受到重视。 ①　多元醇途径亢进及磷脂代谢异常：糖尿病肾病时高血糖促使细胞的多元醇通路活性增加，导致细胞内山梨醇积聚增多，肌醇含量降低。细胞内肌醇减少，必然影响肌醇磷脂代谢及磷酸化的过程，使Na＋-K＋-ATP酶活性降低及细胞生理功能改变；②　蛋白质非酶糖化：在肾小球毛细血管内、糖基化的胶原蛋白之间异常交联增多形成网状糖化产物，促使血浆蛋白如白蛋白、免疫球蛋白等渗入到毛细血管外层，附着在这些糖化胶原分子上而造成蛋白沉积，肾小球毛细血管基底膜增厚及毛细血管阻塞。系膜基质糖基化致系膜清除功能障碍，使沉积的循环蛋白及肾小球本身蛋白质降解减少，出现大量基膜样物质。沉积的免疫复合物也可通过免疫反应而造成肾小球的损伤。

    ⑶　肾脏血液动力学异常和肾脏肥大：糖尿病早期即存在肾脏血液动力学异常和肾脏肥大。国内研究证实NIDDM患者早期亦存在GFR增高和肾脏肥大，只是程度轻于IDDM者。肾脏血液动力学改变为肾血流量增加，肾小球毛细血管内压增高及肾小球滤过率升高，即所谓“三高”现象。肾小球内压增高可使系膜细胞增生，基质合成增加，因为系膜细胞具有平滑肌细胞的特点，在压力增高时，其数目及大小均增加。高灌注下肾小球基底膜Ⅳ型胶原mRNA含量增加，使基底膜增厚。高灌注也促进血浆蛋白在系膜区的沉积，从而导致系膜增生。肾脏肥大本身与肾小球硬化有关，介导肾小球肥大的因素亦促进了系膜细胞增生及其基质的合成。

    西医对糖尿病肾病病理的认识：糖尿病肾病中，肉眼所见往往肾脏体积倾向于增大、表面光滑，终末期表面可呈细颗粒改变。肾组织学改变可累及肾小球、小管间质及血管，基本病变为肾小球系膜区基膜样物质增多，同时毛细血管基底膜增厚。通常将肾小球病变分为3种病理类型。

    ⑴　弥漫性肾小球硬化：见于大多数患者，以系膜区PAS染色阳性基质增多为特征，同时肾小球毛细血管壁增厚，少数伴系膜细胞增生。病变广泛，但缺乏特异性，也可见于其他肾脏病，如膜性肾病，肾动脉硬化，淀粉样病肾病。随病变扩展，压迫毛细血管使其狭窄和闭塞，导致肾小球玻璃样变。

    ⑵　结节性肾小球硬化：见于12%～46％患者，是糖尿病肾病的特征性病变。结节大小通常不等，呈近乎圆形的PAS阳性团块，多位于外周袢系膜区的中央。邻近血管袢受压迫或呈微血管瘤样扩张。但近年有报道类似结节偶见于其他肾病，如膜增生Ⅱ型，淀粉样肾病，特发性结节性系膜硬化。

　　⑶　渗出性病变：球囊滴和纤维蛋白帽，呈强嗜伊红均质的物质，含蛋白和／或脂肪。球囊滴位于肾小球囊基膜和壁层上皮细胞之间，纤维帽则位于肾小球毛细血管袢周边部分的内皮细胞下、常见于病变进展或晚期，非特异性，亦见于肾小动脉硬化和各种类型的肾小球肾炎。

    肾小管病变以Armani-Ebstein病变即近端小管上皮细胞富含糖原空泡化为唯一特征性改变。此外，肾小管基膜增厚，灶性萎缩，肾间质灶性纤维化及单核细胞、淋巴细胞浸润。出、入球动脉均可受累、呈透明样变。在无高血压时出球小动脉透明样变是糖尿病肾病的特异改变。

免疫病理：免疫球蛋白及补体成分在肾小球毛细血管壁、肾小管基底膜、肾小球囊壁是非特异性、线性沉积，少数为颗粒状沉积。电镜示系膜基质增多及毛细血管基底膜增厚（甚至比正常厚5～10倍）。晚期基底膜不规则，甚至出现“虫蚀”状缺损区。上皮细胞足突融合、脱落。球囊滴及纤维帽在电镜下为颗粒状电子致密物。

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糖尿病肾病的临床表现
糖尿病肾病起病隐匿，但呈进行性恶化。Mogensen将ID糖尿病肾病肾病病理分为5期：①Ⅰ期：肾小球高滤过和肥大为特征，临床无症状；② Ⅱ期：肾小球系膜扩张和基膜增厚，但临床仍无症状；③ Ⅲ期：早期糖尿病肾病，以微量白蛋白为特征；④ Ⅳ期：临床显性糖尿病肾病；⑤ Ⅴ期：肾功能衰竭期。目前国内学者证实NIDDM肾病自然病程同IDDM肾病相似。糖尿病肾病的主要临床表现包括肾小球滤过率增高，蛋白尿、水肿与肾病综合征、高血压和肾功能衰竭。

    ⑴　肾小球滤过率增高：在IDDM早期即存在肾小球高滤过状态，表现为GFR升高，较同龄正常人相比平均增加20％～40％。往往伴有肾血流量增加及肾脏肥大。经胰岛素治疗控制血糖后数周至数月内GFR可降至正常，肾脏体积亦可缩小。NIDDM患者GFR往往正常或略有增高，其肾脏体积并无增大。但国内研究发现NIDDM早期亦存在肾脏增大及GFR增高，而程度轻于IDDM者。进入早期糖尿病肾病期，GFR降至正常或低于正常，NIDDM肾病GFR下降速率较IDDM者为慢。

    ⑵　蛋白尿：糖尿病肾病早期尿中白蛋白排出量增加，应用敏感的放射免疫法才能检测出，是所谓的微量白蛋白尿（尿白蛋白排出量为20～200μg/min，正常人为15～20μg/min）。微量白蛋白尿起初为间歇性或运动后出现，后转为持续性蛋白尿。在IDDM发病的最初5年内，一般不出现微量白蛋白尿，但NIDDM微量白蛋白尿出现较IDDM早。随着肾脏病变的加重，蛋白尿加重且呈非选择性。糖尿病肾病一旦进入临床糖尿病肾病期，即出现持续蛋白尿（＞0.5 克/天），病程往往超过10年。糖尿病肾病患者尿蛋白定量一般＜3.0克/天，少数病人可出现镜下血尿，以均一型多见，随蛋白尿加重，逐渐出现水肿和高血压。

    ⑶　水肿与肾病综合征：尿蛋白＜3.5克/天时即可出现明显水肿。部分病人由于大量蛋白尿（＞3.5克／天）引起肾病综合征，发生率 5％～10％，甚至有报道占 26％，这些病人预后不良，存活很少超过5年。糖尿病肾病水肿较严重，对利尿反应差，其原因除低蛋白血症外，部分是由于糖尿病肾病时水、钠潴留超过一般肾病综合征。

    ⑷　高血压：为糖尿病肾病的晚期表现。有资料表明糖尿病肾病早期血压水平与白蛋白排泄率之间存在明显正相关，微量白蛋白尿者血压虽然在正常范围内，但明显高于尿白蛋白正常的患者。升高的血压可促使其较早转变为临床蛋白尿阶段。临床糖尿病肾病时1／2～3／4的病人出现高血压，后者加速肾脏病变的发展和肾功能的恶化。

    ⑸　肾功能衰竭：持续性蛋白尿至终末期肾衰平均7年，早期控制高血压、血糖及低蛋白饮食等可使此间期延长。在未治疗的糖尿病肾病患者GFR下降速率平均为每月1毫升／分钟，到后期 50％～70％有肾功能损害，当GFR低于正常1/3以下时出现明显氮质血症。近1/3患者进入尿毒症。糖尿病肾病肾衰患者耐受力较其他慢性肾衰患者差，主要原因：① 糖尿病肾病常有外周神经病变使尿毒症症状更重；② 自主神经病变致膀胱功能异常，神经性膀胱，尿潴留，故加速肾衰进展，自主神经病变尚可诱发**性低血压；③ 高钾血症常见，系低肾素低醛固酮血症所致，加重了慢性肾衰时代谢性酸中毒；④ 随着肾功能恶化，高糖渗透性利尿作用丧失，水、钠排泄障碍，加上高血糖使细胞内液体移至细胞外，故血容量负荷过重，肺水肿多见。肾功能衰竭时常出现心、脑血管及外周血管病变。冠状动脉疾患是主要的死亡原因。

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临床上糖尿病患者出现持续性蛋白尿，除外高血压病、肾动脉硬化和其他肾脏疾病引起的蛋白尿，就须考虑糖尿病肾病诊断。但糖尿病肾病不等于DM加蛋白尿。确诊有赖于肾活检。实际上，DM一旦出现持续性蛋白尿已至糖尿病肾病晚期，病变十分明显，且不可逆转，治疗困难，故早期诊断至关重要。

糖尿病肾病的诊断标准：

⑴  病理诊断：① 结节性肾小动脉硬化；② 出球、入球小动脉透明样变性，尤其是出球小动脉；③ 肾小球囊滴状改变。

⑵  临床诊断：① 有糖尿病病史，多发生于病程较长（10~15年），且未能得到有效控制的糖尿病患者；② 眼底可发现微血管瘤；③ 蛋白电泳显示α2球蛋白升高，α1、r球蛋白正常；④ 具备肾炎或肾病综合征的临床特点，但一般肾小球滤过率降低，常伴有高血压，晚期可出现肾功能衰竭；⑤ 肾活检组织检查有助诊断。