HBV和HCV相关慢性肝病治疗进展

1****x

目前，全国约有1.2亿左右的人群被乙肝病毒感染。每年约有10万人死于与HBV感染相关的原发性肝癌，因肝硬化而死亡者为数更多。国内外学者从不同角度对肝病治疗药物进行了深入的研究，但迄今为止特效药物甚少。制药企业发现，从已有的化合物寻找新药已变得越来越难，于是将注意力和希望转向了生物技术领域。现将HBV和HCV相关的慢性肝病的生物治疗进展简介如下。


　　慢性病毒性肝炎

　　慢性肝炎主要由HBV和HCV感染引起，两者的治疗均以干扰素(IFN) 为首选药物，对丙肝尤其如此。 IFN分α、β、γ三大类，其抗病毒作用以α、β型最好，γ型最差。常用的α干扰素分为α1、α2等亚型， α1又可分为1a、1b、1c；α2也可分为2a、2b、2c。其中，临床常用者为2b及1b。不管哪种亚型的干扰素，其治疗效果均较接近。总体而言， α-IFN治疗肝炎的效果有限(30～40％)。因此，各种提高α-IFN疗效的办法受到国内外学者的普遍关注。

　　直接与抗病毒药物联用IFN有间接抗病毒、调节免疫和抑制细胞( 包括癌细胞)增殖的作用。因此尝试一些对病毒能直接起作用的药物与之合用，可能有更好的结果。

　　与胸腺肽Tα1合用胸腺肽为免疫增强剂，有很多亚型。常用的胸腺肽为混合物，效果不佳。Tα1纯品则有很好的疗效，尤与α-干扰素合用时能提高后者的治疗效果。

　　与抗氧化剂合用由于抗氧化作用能提高干扰素的疗效，对于病毒性肝炎显示良好的作用，一般可提高干扰素的疗效近一倍。

　　与免疫调节剂合用白介素能增强IFN的活性，扩大机体对a-IFN免疫功能的反应。

　　肝炎疫苗研究进展

　　在我国HBV、HCV等病毒的携带者多达一亿。未经HBV感染的婴儿，注射三次乙肝疫苗基本上可获稳固免疫，而成年人则否。主要原因是不少人已经有过HBV的隐性感染。对1亿以上的HBV携带者如何治疗，是一个大问题。

　　近年开发出了以抗原表位为基础、以免疫球蛋白为载体，重新构建的一种不同于但类似于乙肝病毒天然蛋白结构的新型疫苗，称乙肝治疗性疫苗。其治疗机理基于以下背景：免疫耐受的慢性HBV感染者不能对天然的病毒结构蛋白产生免疫应答，改变抗原的理化性状及提呈方式，可望能打破免疫耐受、重新唤起机体对HBV的免疫应答；免疫球蛋白( Ig)FC段可与广泛存在于巨噬细胞、树突状细胞、B细胞表面的FC受体结合，改变抗原的理化性状及提呈方式，激活这些细胞，从而诱生免疫应答；以乙肝病毒特异性抗体为桥联、乙肝病毒表面抗原为靶抗原构建的抗体抗原复合物，可打破乙肝病毒免疫耐受，治疗慢性乙肝。这一制剂其实是将抗原抗体以一定的比例和构成混合，以基因工程的方式将抗原分子克隆表达于抗体分子中，获得的一种集抗原抗体于同一分子的新型物质。

　　近年有关乙型肝炎疫苗的研究进展主要体现在六方面：明确了乙型肝炎治疗性疫苗免疫耐受抗原为包膜还原，以针对HBsAg为耐受原的为首选候选疫苗；候选疫苗应既可增强呈抗原呈递细胞的递抗原功能，又需促进树突状细胞间的相互作用；候选疫苗能促进HBV特异的CD8＋杀伤细胞作用，但应尽量减少激活非特异CD8＋的作用。治疗过程中，除及时了解HBV特异的CD8＋及所分泌细胞因子的情况，还应了解NKT及NK细胞的应答；至今并未发现治疗性疫苗诱发肝细胞坏死等严重不良反应；建立检测CD8＋细胞及其功能及NK、T细胞功能的方法，从而获得治疗性乙型肝炎疫苗有价值的科学资料。

　　肝纤维化和肝硬化

　　多数慢性肝炎最终都演化为肝纤维化和肝硬化。肝纤维化是慢性肝损害向肝硬化转变的中间过程，其特征是由于结缔组织纤维明显增生而降解减少，引起肝内细胞外间质(ECM)的过度堆积。目前其预防和治疗方法仍以阻止肝纤维化为主。不少对细胞有保护作用的药物已经进入临床试验阶段。其中，S-腺苷-I-甲硫氨酸、前列腺素E1、E2、 I2、秋水仙素、IFN-γ等被认为是有希望的药物，因为它们对各种原因的肝损害均有不同程度的保护作用，亦具有抗纤维化的特性。α-IFN对慢性活动性肝炎防止肝纤维化也有效，可使病人肝功能得到改善。

　　原发性肝癌

　　原发性肝癌多由丙型及乙性肝炎后肝硬化发展而来。我国每年有11 万人死于肝癌，占全世界肝癌死亡率的4 5％。据统计，肝癌病人中90％有HBV或HCV背景。肝癌手术切除后为防止复发，应常规使用IL-2及IFN 进行补充治疗，以提高免疫防御系统的功能，消灭残存癌细胞，这样可使一部分病人达到根治目的，还有一部分病人至少可以延长复发的时间，所以IL-2及IFN对于肝癌的治疗同样是不可缺少的药品。IL-2还可以提高化疗效果，对小肝癌有的可能达到根治目的。对于转移肝癌、大肝癌切除后的患者，也可大大提高它的疗效，延长患者生存期。临床试验显示，若用IL-2与化疗联合进行肝动脉灌注，可比单独化疗提高50％的疗效，大大延长病人的生存期。另外，IL-2 还有镇痛的作用，可用之减轻病人的痛苦。

小*

朋友我不太同意你的慢性病毒肝炎治疗方法，因为干扰素虽然有效但他的副作用也是比较可怕的。并且价钱是一般不报销的人群不能接受的。再说了每个药物都的有一定的适应症比如在该患者处于一个小三阳，DNA阴性，肝功正常的情况下是不用抗病毒治疗的。你提到白介素我也的说一下那根本就没效的。在临床上已经淘汰。现在国际上承认对乙肝病毒有效的只有干扰素和垃米呋啶。我国还承认苦参素。不要意思打字太累了有时间再和你聊聊！！！！！

y****n

“现在国际上承认对乙肝病毒有效的只有干扰素和垃米呋啶。”
其实阿德福韦也是国际上承认的，而且比拉米呋啶效果更好，对YMDD变异的病毒株效果也很好，只是中国还没有引进而已。大概明年就可以了。生产的公司也是葛兰素史克。

s****6

2和3楼的同僚都提出了治疗慢性肝炎的建议，希望你们私下多聊聊，能够提供更好更全面的资料供大家参考！

丘*

我也来凑热闹，拉米呋定目前是国际公认的能有效的抗乙肝病毒的药物，但其有效率也不高，且可引起病毒变异，并且服药（即评价疗效）须1年以上，长年服药费用高，病人依从性差，希望能有更经济、疗效更好的药物被开发。
在此转载（2000年西安第十次全国传染病和肝病会议审定通过）的

×××抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎和丙型肝炎×××
一、目的
抗病毒治疗的目的是：①抑制病毒**，减少传染性；②改善肝功能；③减轻肝组织病变；④提高生活质量；⑤减少或阻止肝硬化和原发性肝细胞癌的发生。
二、α干扰素治疗慢性乙型和丙型肝炎
(一)α干扰素治疗慢性乙型肝炎
1. 治疗指征：符合以下两个条件的慢性乙型肝炎患者适合α干扰素治疗：(1)HBV** HBeAg阳性及HBV DNA阳性；(2)血清ALT异常。
2. 符合上述条件但具有下列情况之一者不宜用α干扰素治疗：(1)血清胆红素升高＞２倍正常值上限；(2)失代偿性肝硬化；(3)自身免疫性疾病；(4)有重要脏器病变（严重心、肾疾患、糖尿病、甲状腺功能亢进或低下、神经精神异常等）。
3. 剂量及疗程：(1)剂量 3MU～5MU/次，推荐剂量为5MU/次。(2)用法 每周３次，皮下或肌肉注射，疗程4～6个月，可根据病情延长疗程至１年。可进行诱导治疗，即在治疗开始时，每天用药一次，0.5～１个月后改为每周３次，至疗程结束。(3)疗效评价 疗程结束时评价近期疗效。停药后追踪观察，随访6～12个月，评价远期疗效。疗效评价应以远期疗效为准。
4. 慢性乙型肝炎的疗效评定标准：(1)完全应答（显效） ALT复常，HBV DNA、HBeAg、HBsAg均阴转。(2)部分应答（有效） ALT复常，HBV DNA和HBeAg阴转，但HBsAg仍阳性。(3)无应答（无效） 未达到上述指标者。(4)持续应答 完全应答（显效）或部分应答（有效）者，停药6～12个月仍为显效或有效者。(5)复发 治疗结束时为显效和有效，停药6～12个月内出现ALT异常及HBV DNA阳转者为复发。
5. α干扰素的不良反应及其处理：(1)治疗初期常见感冒样综合征：多在注射后2～4个小时出现。有发热、寒战、乏力、肝痛、背痛和消化系统症状，如恶心、食欲不振、腹泻及呕吐。治疗2～3次后逐渐减轻。对感冒样综合征可于注射后2小时，给扑热息痛等解热镇痛剂，对症处理，不必停药；或将注射时间安排在晚上。(2)骨髓抑制：出现粒细胞及血小板减少，一般停药后可自行恢复。治疗过程中白细胞及血小板持续下降，要严密观察血象变化。当白细胞计数＜3.0×109/L或中性粒细胞计数＜1.5×109/L，或血小板计数＜40×109/L时，需停药，并严密观察，对症治疗，注意出血倾向。血象恢复后可重新恢复治疗。但需密切观察。(3)神经系统症状：如焦虑、抑郁、兴奋、易怒、精神病。出现抑郁及精神病症状应停药。(4)出现失眠、轻度皮疹时对症治疗，可不停药，有时可出现脱发。(5)少见的副反应有：如癫痫、肾病综合征、间质性肺炎和心律失常等。出现这些疾病和症状时，应停药观察。(6)诱发自身免疫性疾病：如甲状腺炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、风湿性关节炎、红斑狼疮样综合征、血管炎综合征和Ⅰ型糖尿病等，停药可减轻。
(二)干扰素治疗丙型肝炎
1. 治疗指征：(1)血清HCV RNA(+)和/或抗-HCV(+)；(2)血清ALT升高（除外其他原因），或肝活检证实为慢性肝炎。具备上述两项指征即可进行α干扰素治疗。急性丙型肝炎应早期应用α干扰素治疗，可减少慢性化。
2. 剂量及疗程：α干扰素3MU/次或组合干扰素9～15μg/次，３次/周。治疗4～6个月，无效者停药。有效者可继续治疗至12个月。根据病情需要，可延长至18个月。治疗第１个月，１次/日。疗程结束后随访6～12个月。
3. 疗效判断标准：(1)治疗结束时应答 ①完全应答：ALT复常及HCV RNA转阴。②部分应答：ALT复常但HCV RNA未阴转，或HCV RNA转阴但ALT未复常。③无应答：ALT仍异常，HCV RNA仍阳性。(2)停药后6～12个月应答 ①持续应答：停药6～12个月内仍完全应答者。②复发：治疗结束时为完全应答，停药6～12个月内出现ALT异常及HCV RNA阳转者。
三、核苷类似物临床应用
核苷类似物可抑制病毒**。目前，治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物有拉米夫定及单磷酸阿糖腺苷。拉米夫定治疗期较长，否则容易复发，但长期治疗应注意发生病毒变异和产生耐药。耐药病人可出现病情变化。在用单磷酸阿糖腺苷治疗过程中，应注意发生神经肌肉疼痛。
治疗慢性丙型肝炎可联合应用干扰素与三氮唑核苷（利巴韦林）。但三氮唑核苷可发生溶血性贫血。当Hb≤100g/L时应减量，Hb≤80g/L时应停药。孕妇禁用。育龄期男女在用药期间应避孕。服用三氮唑核苷患者在治疗结束后，应继续有效地避孕至少６个月。
请给予加分！！！

木*羊

阿德福韦国内已有至少两家生产厂家，我们科2004年就做它们的临床试验，现在还正在做恩替卡韦的临床试验。