【转贴】发作性意识不清、胸腔内巨大肿物

济**馨

病例摘要

     患者，男性，６０岁，因“近３个月发作性意识不清６次”，于２００２年６月２日入院。

     患者３个月前，无明显诱因突感头晕、胸闷、出汗；随后出现意识不清、躁动、谵妄、胡言乱语，持续约２０分钟后自行清醒；无恶心、呕吐，无四肢抽搐；此后每隔６～８天发作一次，多在凌晨１～２点间，每次持续２０分钟至１小时不等，曾尿失禁２次。此后患者前往当地医院检查，测发作时血糖：１．５ ｍｍｏｌ／Ｌ，诊断为“低血糖”。此后患者如果每晚睡前喝一杯糖水，则症状可延至凌晨４点出现，胸闷、心悸、全身出冷汗等症状持续约３０分钟后自行缓解。起病至今，患者食欲差，记忆力下降，无发热、咳嗽，无水肿，无明显消瘦，二便正常。追问病史，患者在２０年前献血体检时，曾发现有胸腔内肿块，因无不适感，故未予特殊处理，也未予重视。家族无类似疾病史。

     入院查体 发育正常，营养中下等，消瘦体型，全身浅表淋巴结未及，皮肤黏膜无黄染，颈软，气管居中，双侧甲状腺无肿大，胸廓无畸形，两侧呼吸运动相等，右肺呼吸音减弱，左肺呼吸音清晰，无干湿啰音。心界无扩大，心律８０次／分，律齐，未闻及病理性杂音。腹软，无压痛，肝脾肋下未及，腹水征（－），双下肢无水肿，生理反射存在，病理反射（－）。肛指检查（－）。

济**馨

患者为老年男性，起病隐匿，主要表现为典型的低血糖症状，诊断考虑：

     １． 胰岛素瘤：主要为反复发作的低血糖，大多见于清晨早餐前，饥饿、劳累、精神**、饮酒、月经来潮等可诱发低血糖症。发作时血糖低于５０ ｍｇ／ｄ１（２．８ ｍｍｏｌ／Ｌ），胰岛素分泌呈自主性，摄入葡萄糖后症状可缓解。根据目前的情况，该病人可行胰腺ＣＴ／ＭＲ检查，以明确诊断。

     ２． 功能性低血糖：多见于中年女性，情绪激动时易发作，发作轻，少有恶化，早餐前不发作，典型发作时间为餐后２～４小时，延迟进食或禁食一餐不发作。一般空腹血糖正常或偏低，口服葡萄糖后２～４小时血糖急剧下降，有**性血糖过低症。

     ３． 自身免疫性低血糖：因自身免疫、自身抗体作用引起的空腹或反应性低血糖，常合并其他自身免疫性疾病，如Ｇｒａｖｅｓ病、系统性红斑狼疮（ＳＬＥ）等。患者血中往往有胰岛素或胰岛素受体的自身抗体，血浆免疫反应性胰岛素特别高，血中Ｃ肽水平变化不定，可升高或降低，胰岛素原不高。

     ４． ***性低血糖：病因较多，各种肝脏疾病引起的肝脏损害程度存在差别，起病有急有慢，病程长短不一，发作的共同特点：①多见于空腹?②神经精神症状较肾上腺素增多的症状明显?③有肝病的症状和体征?④随肝脏疾病的进展，本症发作程度和频率可增加?⑤肝病好转，低血糖症可减轻或消失。

     ５． 酒精性低血糖：多发生在饮酒后３～８小时，低血糖症的反应程度严重，常引起中枢神经系统损害和功能障碍，出现一系列神经系统症状，该患者无饮酒嗜好，可排除之。

     ６． ２型糖尿病早期：此组低血糖属于反应性低血糖，患者多有糖尿病家族史，且多有超重和肥胖，胰岛β细胞早期分泌反应迟钝，引起高血糖，高血糖**β细胞引起高胰岛素血症，进食４～５小时出现低血糖反应。可进行口服葡萄糖耐量＋胰岛素释放（ＯＧＴＴ＋ＩＲＴ）试验（延长至５～７小时），但考虑此病的可能性不大。

     入院后辅助检查：ＯＧＴＴ＋ＩＲＴ试验（８２．５ ｇ葡萄糖）：血糖（单位：ｍｍｏｌ／Ｌ） ０’：２．０６， ３０’：６．９９， ６０’：７．２５， １２０’：６．４６，１８０’：２．２９， ２４０’：２．２０。胰岛素（单位：μＩＵ／ｍｌ）０’：１．０， ３０’：５．５， ６０’：７．９， １２０’：４．３，１８０’：１．８， ２４０’：１．０。

     放射免疫测定血ＣＡ１２５、 ＣＡ１９９、癌胚抗原（ＣＥＡ）、甲胎蛋白（ＡＦＰ）均正常；血降钙素１０３ ｐｇ／ｍｌ（正常值４０～１００ ｐｇ／ｍｌ）。二次空腹血糖分别为１．９８、１．５１ ｍｍｏｌ／Ｌ。空腹Ｃ肽０．０９ ｐｇ／ｍｌ，?正常值? ０．５６～３．７３ ｐｇ／ｍｌ?，餐后２小时 Ｃ肽 ２．３３ ｐｇ／ｍｌ。症状发作时血糖２．０１ ｍｍｏｌ／Ｌ? 胰岛素＜０．１ μＩＵ／ｍｌ（正常值２．１～３０．８ μＩＵ／ｍｌ）。

     影像学检查 Ｘ线胸片示右侧胸腔内巨大肿块（图１）。胸腹部ＣＴ?平扫＋增强?： 右胸巨大肿块９．０ ｃｍ×１２．５ ｃｍ×１３ ｃｍ?密度不均，增强后ＣＴ值２５～６４ Ｈｕ? 局部胸膜增厚，右侧胸腔少量积液，余肺野未见异常密度影，两肺门区未见异常，所示气管支气管影正常，纵隔内未见增大的淋巴结。纵隔内血管影正常。肝脏右叶可疑小片状密度影，胰腺形态大小正常，未见异常密度影?图２?。

     诊疗经过

     １．患者在住院期间低血糖反复发作，发作时测血糖及胰岛素水平均明显降低，予糖水口服即可缓解。至此，胰岛素瘤的可能性基本排除，非胰岛细胞肿瘤源性低血糖的可能性得到进一步的提示。该患者胸腔内的巨大肿块，其肿瘤细胞来源与性质尚不明确，其与低血糖发生是否有关，需要进一步检查。

     ２． ２００２年７月２日，行ＣＴ定位下胸腔穿刺活检，病理诊断：肺内纤维性间皮瘤。免疫组化：Ｉ５５０肿瘤细胞：ＨＢＭＥ－１(－), ＣＤ34（＋）, Ｃａｌｒｅｔｉｎｉｎｅ(－),ＴＴＦ－１(－), ＣＤ57(－),Ｖｉｍｅｎｔｉｎ(＋), ＮＳＥ(－), Ｓ－１００(＋／－), ＥＭＡ(－),ＡＥ１／ＡＥ３(－), ＳＹＮ(－), ＣＨＧ(－), Ｉｎｓｕｌｉｎ(－), Ｇａｓｔｒｉｎ(－), Ｇｌｕｃａｇｏｎ(－), ＣＫ７(－), ＣＫ８(－), ＭＳＡ(－), ＭｙｏＤ１(－)。

     ３． ２００２年７月４日? 空腹血生长激素（ＧＨ）１．５ｎｇ／ｍｌ（参考值０～１０ｎｇ／ｍｌ）：**（ＩＧＦ）－ＩＩ ９０７．１０ ｎｇ／ｍｌ ?参考值 ６３３．０８±１１２．５ ｎｇ／ｍｌ?? 血ＩＧＦ－Ｉ ５３．９５６ ｎｇ／ｍｌ ?参考值 １５３．７±４９．３ｎｇ／ｍｌ?，**结合蛋白（ＩＧＦＢＰ）－３： ２５５２．５ ｎｇ／ｍｌ ?参考值：３１５２．０±４９７．０ ｎｇ／ｍｌ?。总ＩＧＦ－ＩＩ／ＩＧＦ－Ｉ比值 １７．０（参考值４．１７±２．３１）。

     ４．经全院讨论后考虑进行手术治疗，术前诊断为肺内纤维性间皮瘤。

     ５． 患者于２００２年７月７日接受右全肺切除术，手术顺利。术中切除右侧胸腔内肿物９．０ ｃｍ×１２．５ ｃｍ×１３ ｃｍ（见图３）。

     ６． 术后病理诊断：“右胸腔胸膜”孤立性纤维瘤，部分区域细胞丰富，生长活跃（图４）。免疫组化：Ｉ６２４肿瘤细胞： Ｖｉｍｅｎｔｉｎ(＋), ＣＤ34(＋), ｐ５３(＋＜３％),ＭＩＢ－１(＋＜１％), Ｉｎｓｕｌｉｎ(＋／－), Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ(＋) Ｓ－１００(＋), ＭＩＣ－２(＋／－), ＨＢＭＥ－１(－), Ｃａｌｒｔｉｎ(－),ＥＭＡ(－),ＡＥ１／ＡＥ３(－)Ｃａｍ５．２(－),ＣＫ８(－),ＮＳＥ(－), ＣＨＧ(－),Ｓｙｎ(－)（图４、５）。

     患者术后低血糖症状完全改善。

     术后辅助检查

     患者术后第三天空腹血糖５．４２ ｍｍｏｌ／Ｌ，空腹胰岛素２．１ μＩＵ／ｍｌ，餐后２个小时血糖８．１７ ｍｍｏｌ／Ｌ，胰岛素１５．９ μＩＵ／ｍｌ。空腹血ＧＨ １．３ ｎｇ／ｍｌ，ＩＧＦ－ＩＩ ５９３．６９ ｎｇ／ｍｌ，ＩＧＦ－Ｉ １４５．８２ ｎｇ／ｍｌ，ＩＧＦＢＰ－３ ４７５８．９ ｎｇ／ｍｌ。总ＩＧＦ－ＩＩ／ＩＧＦ－Ｉ比值４．１３。

     术后２个月口服糖耐量＋胰岛素释放试验（８２．５ｇ葡萄糖）：血糖（单位：ｍｍｏｌ／Ｌ）０’：４．５０， ３０’：８．００， ６０’：９．７０， １２０’：７．５０，１８０’：５．００， ２４０’：４．１；胰岛素（单位：μＩＵ／ｍｌ）０’：２．３， ３０’：１１．２， ６０’：２４．１， １２０’：１７．７， １８０’：５．６，２４０’：４．１。

     随访２年未见异常，患者可正常生活和劳动。

     

    讨论

     １９３０年Ｄｏｅｇｅ首次报告了１例由胸膜纤维肉瘤引起的低血糖症病人，在手术切除肿瘤后，低血糖症状得以改善，３年后肿瘤复发伴随严重低血糖症的发生，称为Ｄｏｅｇｅ－Ｐｏｔｔｅｒ综合征。此后陆续有不少关于胰外肿瘤引起低血糖的报道，并逐渐提出了非胰岛细胞肿瘤性低血糖（ＮＩＣＴＨ）的概念。近年来，越来越多的报道提示，在许多不同类型的胰外肿瘤中，同时存在着低血糖和低浓度的血浆胰岛素之间的联系。这些肿瘤包括，腹膜后纤维肉瘤、肝细胞瘤、胃肠道肿瘤、间皮瘤、肾上腺皮质癌、肾上腺样瘤。而一些相当常见的恶性肿瘤却极少涉及低血糖，例如乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤等。由于恶性肿瘤的晚期常伴有营养性低血糖症，因此除非出现严重和持续的低血糖，一般不会引起重视，所以ＮＩＣＴＨ的发生率很难确定。

     目前已知，能引起低血糖的胰外肿瘤的细胞组成及发生部位是多种多样的，就肿瘤起源组织及临床特点而言，大致分为间质组织肿瘤和上皮组织肿瘤。其中胸腹部巨大的发源于间质细胞的肿瘤引起的低血糖约占ＮＩＣＴＨ的半数（４２％），包括间皮细胞瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤等，这类肿瘤体积大，恶性程度低，生长慢，多见于老年人。上皮组织肿瘤引起的低血糖多见于癌肿晚期，包括肝细胞癌（约占２２％）、肾上腺皮质癌（９％）、胰及胆管肿瘤（１０％），其他如肺支气管癌、卵巢癌、消化道类癌、血管外皮细胞瘤（１７％）。

     胸膜孤立性纤维瘤（ＳＦＴＰ）是间质来源的ＮＩＣＴＨ中常见的肿瘤类型。Ｂｒｉｓｅｌｌｉ等证实，４％的孤立性纤维瘤与低血糖有关，多见于体积大，生长缓慢，有丝分裂速度较快的肿瘤。ＳＦＴＰ的发病年龄一般在６０～７０岁，发病率男女基本相同，而低血糖的发生频率女性为男性的３倍。ＳＦＴＰ临床表现与病理特点多种多样。这些肿瘤通常在胸部Ｘ线检查时意外发现。常见症状包括咳嗽、胸痛、呼吸困难和发热。ＳＦＴＰ的胸外表现多与肿瘤体积过大有关，包括骨关节病和低血糖。肿瘤的生物学行为一般为良性，但也有部分呈恶性，尤其是在肿瘤体积逐渐增大时。判断恶性肿瘤的组织学标准是：（１）多细胞性；（２）有丝分裂活动（＞４个有丝分裂象／每１０个高倍视野）；（３）多态性；（４）出血；（５）坏死。免疫组化中，肿瘤细胞的ｖｉｍｅｎｔｉｎ、ＣＤ34、ＩＧＦ?Ｉ、ＩＧＦ?ＩＩ表达呈阳性。ＣＤ34在所有的ＳＦＴＰ中一致阳性，而在恶性间皮瘤中呈阴性，因此具有诊断意义。

     过去人们认为，ＮＩＣＴＨ的发生主要是由于肿瘤消耗而引起的，在临床诊断中容易被忽视。１９８９年Ｌｏｗｅ等首次利用放射受体测定法以及分子杂交法在１例ＮＩＣＴＨ患者血清及肿瘤组织中分别测出高活性ＩＧＦ?ＩＩ及其ｍＲＮＡ，从而推测肿瘤组织的ＩＧＦ?ＩＩ自分泌产物在ＮＩＣＴＨ的发生过程中起重要作用。之后许多国外学者都先后对ＮＩＣＴＨ患者血清及肿瘤组织中ＩＧＦ?ＩＩ表达进行研究，发现了类似的现象。１９９９年日本学者Ｆｕｋａｓａｗａ等和Ｍｏｒｉ等分别报告了１例ＳＦＴＰ引起的严重低血糖病例?并证实低血糖发生与ＩＧＦ?ＩＩ过度分泌有关。

    ２００１年日本学者Ｋｉｓｈｉ等报告１例ＳＦＴＰ引起的ＮＩＣＴＨ，免疫组化结果表明ＩＧＦ－ＩＩ位于肿瘤细胞的高尔基器内。此后，英国学者Ｂｅｒｍａｎ等和德国学者Ｐｌｉｋａｔ等发现伴随严重低血糖的肾癌和血管外皮细胞瘤患者的肿瘤组织中同样存在ＩＧＦ－ＩＩ ｍＲＮＡ的过度表达。目前认为，间质来源的肿瘤是ＮＩＣＴＨ发生频率最高的肿瘤类型。

     ＩＧＦ－ＩＩ过度增高一方面可直接**肿瘤组织和肌肉、脂肪等组织对葡萄糖的利用增加，抑制肝糖生成和胰岛β细胞的胰岛素合成。另一方面，异常高水平的ＩＧＦ－ＩＩ还可抑制垂体ＧＨ的分泌，从而抑制肝脏ＩＧＦ－Ｉ、ＩＧＦＢＰ－３的合成与释放，导致ＩＧＦ－ＩＩ－三元复合物形成障碍。正常情况下，血清中７０％～８０％的ＩＧＦ－ＩＩ以ＩＧＦ－ＩＩ－ＩＧＦ结合蛋白（ＩＧＦＢＰ）－酸不稳定亚单位（ＡＬＳ）三元复合物存在，分子量为１５０ＫＤ，大分子量的三元复合物的形成可以阻止ＩＧＦｓ穿过血管壁，阻断ＩＧＦｓ的内源性胰岛素样作用。本组报告的ＮＩＣＴＨ患者血清ＧＨ、ＩＧＦＢＰ－３水平受不同程度的抑制，ＩＧＦ－ＩＩ三元复合物的形成能力受损，导致大量ＩＧＦ－ＩＩ以游离形式或３０～６０ＫＤ的二元复合物形式存在，小分子量的ＩＧＦ－ＩＩ，容易穿过血管内皮，进入组织间隙，作用于胰岛素靶细胞，激活胰岛素受体或／和ＩＧＦ－Ｉ受体，通过ＰＩ３－Ｋ／ＡＫＴ途径，造成葡萄糖转运和葡萄糖消耗的增加，引起严重低血糖事件的发生。

     ＮＩＣＴＨ的治疗原则是尽可能完整地切除肿瘤，尤其是在肿瘤体积巨大，有恶性倾向时，因为能否完全切除肿瘤是影响预后的关键因素。长期随访发现，单纯手术切除可治愈所有的良性肿瘤与４５％的恶性肿瘤。有学者报告，恶性肿瘤初次切除与复发、转移之间存在很长的潜伏期，因此有必要长期随访。对于上皮来源的肿瘤如肝癌患者，在明确诊断时往往已失去手术时机，内科治疗的疗效较差，这类患者预后很差。由于ＮＩＣＴＨ患者的血浆胰岛素偏低，不应使用针对降低血浆胰岛素的药物（例如二氮嗪、氯甲苯噻嗪）治疗。糖皮质激素和ＧＨ治疗可减少葡萄糖需要量，但无法完全缓解低血糖的症状，前者长期应用副作用大，后者价格非常昂贵。有关奥曲肽治疗的临床研究，多因缺乏对照，尚不能证实其对ＮＩＣＴＨ的确切疗效。

水*歌

长见识了.发作性意识不清、胸腔内巨大肿物.谢谢.

闲**鹤

第一次听说，多谢！