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糖尿病与肾病关系研究的新进展

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发表于 2005-8-13 14:01 | 显示全部楼层 |阅读模式

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糖尿病肾病关系研究的新进展
糖尿病与肾病的关系是医学研究热点 近10年,美国新发生终末期肾病的病例数快速增长,糖尿病肾病是其主要原因。它是导致成人肾功能衰竭最常见的疾病。糖尿病肾病患者的死亡率高,其过高的死亡率一半以上可以用心血管疾病危险因素显著增加来解释。患者一旦进入临床糖尿病肾病即以出现蛋白尿为表现,虽然可以通过有效的降压治疗和严密的血糖控制来延缓其进展到终末期肾病的时间,但一般不能阻断其发展。因而,近10~15年,有关糖尿病肾病危险因素的早期预测指标、病理生理机制的早期干预措施就成为各国学者热切关注和积极研究的重点。
  笔者在这里介绍近两年医学界对有关糖尿病肾病的病理生理、临床治疗诸方面的新认识。

  糖尿病肾病的特异性病理改变
  由糖尿病所致的肾脏结构改变是特异性的、有别于其他肾脏疾病所见。糖尿病肾病的这些逐渐进展的结构性改变与其所致的功能异常有非常密切的关系。
  1型糖尿病:“国际糖尿病肾病研究组”对蒙特利尔、明尼苏波利斯和巴黎的243例血压正常的1型糖尿病儿童和青年成人进行了肾脏结构和功能评估,除8例外,其他所有患者尿白蛋白排泄率均正常。但研究发现,这些患者的肾小球基底膜宽度、系膜和系膜基质相对体积升高,这些结构性参数与血糖、糖尿病病程、血压存在相关性。另外,他们对125例从正常白蛋白尿到临床蛋白尿的成人1型糖尿病患者也进行了临床和结构学参数的评估,发现不管是正常白蛋白尿、微量白蛋白尿或是临床蛋白尿的患者,肾小球基底膜宽度、系膜相对体积均异常,损害的严重程度从正常白蛋白尿到微量白蛋白尿再到临床蛋白尿逐级加重,但在各组之间存在相当程度的重叠。有初步的研究结果提示,糖尿病肾病间质改变的病理机制与系膜基质、肾小球基底膜和肾小管基底膜改变的机制不同。除非到了疾病的后期,所有这些结构上的改变都是基底膜细胞外基质蓄积的表现。而同时,早期的间质扩张很大程度上是由于细胞容积的扩张所致,只有到了后期,当肾小球滤过率已经下降时,间质的扩张才与间质纤维性胶原和小管周毛细血管的丧失有关。这一结果支持这样一种观点:只有到了严重的肾小球和肾血管损害以后,间质的改变才成为肾小球滤过率进行性下降的因素。
  2型糖尿病:日本人尿白蛋白正常的2型糖尿病患者,也同欧洲裔白种人和印第安人长期尿白蛋白正常的2型糖尿病患者一样,肾小球基底膜宽度、系膜相对体积升高。对于2型糖尿病伴微量白蛋白尿的患者,电子显檄镜下的肾小球结构测量值在正常范围者较1型糖尿病伴微量白蛋白尿的患者更多见,损伤的严重程度较1型糖尿病组轻。2型糖尿病伴临床蛋白尿的患者通常有典型的糖尿病肾小球病变的电子显微镜下表现,即系膜及系膜基质相对体积和肾小球基底膜宽度的增加。在2型糖尿病微量白蛋白尿和临床蛋白尿患者中,吸烟对肾小球的结构和功能有负面作用。



  糖尿病肾病的肾脏结构与功能的关系
  糖尿病肾病的损害严重程度与糖尿病病程、血糖控制水平和基因因素有关。但糖尿病病程与肾小球病理变化程度的关系却不明显。这与糖尿病患者对糖尿病肾病的易感性存在显著差异相一致,某些患者在患糖尿病后15年或更短的时间内就可能已经进入肾功能衰竭,而其他一些患者在患糖尿病数十年后仍无并发症。因此,关于糖尿病肾病者肾脏结构与功能关系的研究,最终要弄清糖尿病肾病的发病机制。
  许多因素与糖尿病肾脏并发症的发生有关,可能是由于在基因调控之下,多种途径相互作用,共同参与了糖尿病肾病的发病过程。
  血糖的控制:目前的研究已经证实,血糖在糖尿病肾病早期损害的发生中起重要作用。糖尿病干预与并发症的流行病学研究结果证明,在糖尿病控制与并发症试验结束后4~5年,强化血糖控制较常规治疗的益处仍继续存在,强化血糖控制使1型糖尿病患者微量白蛋白尿发生的危险性降低39%、临床蛋白尿发生的危险性下降56%,尽管此时两组间血糖控制的差异己经不存在。
  血流动力学机制:1型糖尿病微量白蛋白尿患者一氧化氮活性较正常白蛋白尿的患者和对照组升高,并且一氧化氮活性与肾小球滤过率和尿白蛋白排泄率相关,即一氧化氮对肾小球硬化和小管间质纤维化有调节作用。作用于肾素-血管紧张素系统的药物也可能对糖尿病中细胞外基质的动态平衡有影响,从而对肾脏结构有影响。血管紧张素转化酶抑制剂培哚普利可以改善糖尿病大鼠肾内基质金属蛋白酶和金属蛋白酶组织抑制物的异常改变,从而降低Ⅳ型胶原的蓄积;血管紧张素转化酶抑制剂可改善2型糖尿病临床蛋白尿患者存在的Nephrin表达的降低,而Nephrin是一种足细胞裂孔膜蛋白;血管紧张素Ⅱ 1型受体阻滞剂可以降低1型和2型糖尿病动物模型的尿蛋白、高脂血症,减轻肾小球和肾小管的损害,减少肾小球转移生长因子的蛋白表达。一种血管紧张素拮抗剂———洛沙坦,可以降低正常白蛋白尿和微量白蛋白尿的2型糖尿病伴有高血压患者的肾小球转移生长因子。
  遗传基因:对于1型和2型糖尿病,基因易感性均是糖尿病肾病危险性最为重要的决定因素,最近在2型糖尿病的同胞兄弟姐妹中已得到证实。糖尿病肾病易感性的基因位点正在通过基因组扫描和候选基因途径进行研究。糖尿病肾病的发生,可能有一个单一起主要作用的基因,或者有几个作用较小、与糖尿病状态互相作用的基因。
  总之,关于糖尿病肾病的病理生理研究,目前较多集中于高血糖如何导致糖尿病肾病发生?其主要的假说有:生长因子的活性增加;蛋白激酶C的激活;细胞因子的激活;氧自由基的形成;糖基化产物的形成增加;醛糖还原酶活性的升高;基底膜氨基糖含量的减少;高糖**系膜细胞产生细胞外基质。这些机制互相重叠、互相作用,并且可能受到基因因素的影响。
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