【转贴】中子俘获治疗技术治疗肿瘤研究进展

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中日友好医院（北京100029）　唐劲天　刘丕福　周　伟综述　左焕琮审校 2004-8-8 13:42:10 国外医学肿瘤学分册第26卷第4期

　　摘要　简介中子俘获治疗（NCT）60多年的发展历史，总结从基础研究到临床治疗的成绩和进展，指出了目前NCT应该解决的问题，即寻求理想的核素化合物，研究精确的剂量测算体系，开发更实用的中子源。


　　一、CT发展历史和现状1932年英国剑桥大学Cavendish实验室的Chad-wich首次发现了中子。随后，他又和Taylor、Burcham证明中子撞击10B将引起蜕变反应，释放α射线和γ射线。1936年，由Locher第一次提出用中子俘获治疗（neutroncapturetherapy，NCT）方法治疗肿瘤的设想［1］。此后，许多国家的科学家进行了一系列的细胞和动物实验。直到50年代初，美国Brookhaven国家实验室进行首次临床治疗试验以后，麻省理工学院的核反应堆也治疗了18例脑胶质细胞瘤病人，但由于引起严重的副作用，治疗结果不够理想。大部分学者认为NCT技术难以使用，因而一度中止了对此课题的研究［1］。失败的主要原因是肿瘤和正常组织内硼化合物浓度的比率不适当，导致正常组织接受过高的照射剂量而严重损伤。另一个原因是热中子通过头皮和颅骨时被大量吸收，正常组织的耐受量限制了剂量，从而不能有效地控制肿瘤［2］。


　　日本Hatanaka自1968年以来，一直坚持致力于硼中子俘获治疗（boronneutroncapturetherapy，BNCT）的临床研究，治疗64例脑胶母细胞瘤的生存率比传统的手术、放疗和化疗要高，再度**了NCT的复兴［3］。1984年成立了NCT国际协作组织，其目的是加强国际间合作研究，共同计划以促进其发展。其中以日本、美国、荷兰、英国、芬兰、澳大利亚和德国等尤为积极，并制定了中长期BNCT发展计划。进入90年代后，日本的皮肤病专家Mishima开始了BNCT方法治疗恶性黑色素瘤的新领域。超热中子治疗也已在美国（MIT、BrookhavenMRR）和荷兰（HFR）得到重新认识和开展。


　　由于国际上曾对NCT的认识不一致，我国采取了相对比较谨慎的态度。1990年6月在北京首次召开了BNCT的学术研讨会。目前，中日友好医院与有关单位正联手行动，准备在我国大力开发和推进这一技术。


　　二、基本原理NCT是将无放射性亲肿瘤组织的化合物注入体内，尽可能使其高度浓聚在肿瘤组织中，然后用中子线局部照射肿瘤，使化合物中核素吸收中子后产生核反应，其次级辐射直接作用于肿瘤细胞达到杀伤肿瘤细胞的治疗目的。NCT有局部辐射剂量大、副作用小、适用范围广和易防护等特点。


　　核素的选择是NCT技术的关键。目前常用的有10B、157Gd、253U、6Li、3H和123I等。由于其中的10B和157Gd是非放射性核素，且吸收截面积大而常用于合成NCT的化合物［4］。


　　用于肿瘤治疗的中子束可分为①快中子：中子能量＞10keV，为高LET射线，多用于外照射。虽然它可以照射10B后增加局部辐射剂量，但比热中子和超热中子辐射剂量少近100倍，且局限效应不佳。可用减慢装置将其转化成超热中子。②超热中子：中子能量1eV～10keV。高质量的超热中子束与对肿瘤亲和力高的NCT化合物结合，可以使任何深度的脑肿瘤获得满意治疗，是目前多数欧美国家采用的NCT线束。我国也考虑采用超热中子束。③热中子：中子能量＜1eV，可用于2cm以内的肿瘤治疗，对浅部肿瘤及皮肤黑色素瘤治疗是较好的选择，日本大多采用热中子对脑肿瘤进行NCT［5，6］。


　　三、基础研究进展


　　（一）亲肿瘤化合物的研究


　　在临床应用最多的是硼化合物（boronsulphydiglhydude，BSH），它不能通过血脑屏障，但可在血脑屏障破坏后的肿瘤组织内浓聚。日本主要用于治疗脑胶质细胞瘤，T／NT（肿瘤／正常组织）为10，T／B（肿瘤／血液）约为1．5［7～9］。另外一个药物是BPA（p-borono-phenylalanine），已用于脑胶质细胞瘤的治疗，也被用于皮肤恶性黑色素瘤的NCT。其特点是不但可通过血脑屏障，而且可以直接进入癌细胞内，T／NT为3～4，T／B约为3。因为T／NT仅为3～4，对正常组织有较多的损害，因此，仍然有待进一步改进T／NT的比值［7～9］。


　　正在开发中的有BGPA（borotrimellylglyphenylala-nine），动物实验证实T／NT为8～12，T／B为3［10］。18F-10B-FBPA（18F-10B-flaoroboronophenyla-lanine）经过PET证实，T／NT和T／B约为3～4左右［11］。


　　157Gd螯合物是一种很有前途的亲肿瘤载体物质，Gd-DTPA静脉注射后可迅速在血液循环中被清除。目前，它被作为造影剂而用于MRI。T／NT和T／B比值为38。其它还有一些10B或Gd标记的肿瘤单克隆抗体（McAb）和10B标记生物分子类似物CU、CDU、CPU、CSU、DTPA等［5］。


　　（二） 剂量分布模型


　　辐射剂量分布的测算是比较困难的，因为核素在肿瘤组织和细胞内的分布是不均匀的。现在有一种新的模式是用已知三维空间内积累的俘获反应计算释放到肿瘤和正常组织中的辐射剂量。但三维空间内的硼分布的准确测定也不是容易的事［6］。


　　治疗剂量主要取决于中子束的流注量和T／NT比值。国际公认中子束的流注量应该大于109n·cm-2·s-1。T／NT比值限度主要影响肿瘤组织内靶核素浓度。如果肿瘤组织能浓聚50μg／g～200μg／g157Gd（相当于4μg／g～13μg／g10B），则NCT可认为是一种有效的治疗方法。如果肿瘤组织能浓聚250μg／g157Gd（相当于16μg／g10B），则NCT对≥2cm肿瘤至少可局部释放2000cGy的剂量。因此，NCT化合物的浓聚程度与辐射剂量密切相关［5］。


　　四、临床研究进展


　　脑肿瘤的BNCT技术最早由美国开发，继而在日本发展走向成熟。到1997年为止，日本科学家在5个反应堆上治疗了149例病人，其中64例为胶母细胞瘤，56例为星形细胞瘤，其反应率达64％。胶母细胞瘤的中位生存期为640天，2年生存率为11．6％［3］。脑胶质细胞瘤总的5、10年生存率为17．2％和16．2％［5］，生存率明显好于传统的治疗方法。在这一技术应用中，最重要的是核素化合物的效率，如能解决这一问题，效果将会更好。


　　日本的Mishima进行皮肤恶性黑色素瘤的BNCT治疗，12例中CR7例，PR2例，NC3例［13］。BNCT治疗不适宜于肿物过大者。另外10B在肿瘤内的浓度呈动态变化，不能计算剂量，只能推测。


　　目前，中国**正准备利用NCT治疗肝癌。欧美主要是治疗脑胶质细胞瘤。美国的科学家还构思将其用于治疗类风湿关节炎，其动物实验已取得初步成功［14］。


　　五、问题与展望


　　NCT技术的确是一种具有实用价值、有前途的先进治疗方法。经过几十年的基础和临床研究，应该承认它是一个正在走向成熟、走向全世界的肿瘤治疗***。阻碍该技术迅速普及和发展的问题大约有如下几个方面［5，15，16］。


　　（一）寻求理想的核素化合物


　　157Gd在理论与实验中被认为是一个很有希望的化合物，可能取代10B化合物的基本核素，但临床资料尚缺乏。此外，应充分利用现代分子生物学的进步，利用基因工程技术研究亲肿瘤的特异性载体，直接将靶核素送入癌细胞内，达到最理想的肿瘤浓度。


　　（二）研究精确的剂量测算体系


　　对于靶核素的分布与辐射剂量，目前仍无准确的方法进行测定。实验发现，MRI、PET有可能是测量靶核素分布的好方法，临床上尚未证实。辐射剂量与靶核素的分布和中子束的质量均相关联，因此必须有一个复杂的数字模型来支持这一技术，精确地计算它才能达到控制肿瘤的剂量。


　　（三）开发更合理的中子源


　　目前，基本上是利用核反应堆进行实验，但其成本高，还有可操作性和安全性等问题。利用加速器产生的中子束不易达到109n·cm-2·s-1的要求，中子束的污染包括快中子和γ线的污染等也不容忽视。因此，开发更好的中子源也是一个重要的课题。