【资源】长期发热的病因诊断方法（三）

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恶性肿瘤与发热
　　恶性肿瘤病人ＦＵＯ见于两种情况:恶性肿瘤本身引起的发热和恶性肿瘤伴发感染所引起的发热。后者是指恶性肿瘤本身和治疗所致的机体免疫功能损伤(ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄｈｏｓｔ)或免疫抑制所引发的机会感染所引起的ＦＵＯ。
　　感染依然是恶性肿瘤ＦＵＯ的首要病因因素。多因素所致的免疫损伤是恶性肿瘤病人发生感染的高危因素,通常来自于原发或继发性免疫缺欠或源于使用抑制免疫系统功能的药物等治疗手段。引起恶性肿瘤感染性ＦＵＯ的危险因素大致分为两个水平：(1)低危险性因素,包括恶性肿瘤本身、相应的放疗或化疗、中性粒细胞减少<10ｄ、粘膜免疫的破坏、留置导管等,引起感染的病原体主要为革兰阳性(Ｇ+)或革兰阴性(Ｇ-)细菌、呼吸道病毒或疱疹病毒和少见的卡氏肺囊虫。(2)高危险性因素,包括恶性肿瘤本身、放疗或化疗、中性粒细胞减少>10ｄ、粘膜免疫的破坏、体液或细胞免疫的缺欠或抑制,引起感染的病原体:细菌包括Ｇ+或Ｇ-需氧菌和厌氧菌;病毒主要以呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒和巨细胞病毒为主;霉菌包括念珠菌属、曲霉菌、隐球菌、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ和Ｐｈａｅｏｈｙｐｈｏｍｙｃｏｓｉｓ等;寄生虫以卡氏肺囊虫和弓形虫为主。在上述的病原体中,耐药的细菌(肠球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、产ＥＳ ＢＬ的大肠杆菌等)、呼吸道病毒(流感病毒等)和霉菌等被纳入当今世界威胁人类健康的日益出现和再现的病原体(ｅｍｅｒｇｉｎｇａｎｄｒｅｅｍｅｒｇｉｎｇｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓｐａｔｈｏｇｅｎｓ)之列,成为恶性肿瘤人群发生感染性ＦＵＯ的重要病原学因素,使得恶性肿瘤伴发感染的诊断更加复杂化和治疗的难治性。这要求临床医师面对恶性肿瘤ＦＵＯ病例时,在除了考虑恶性肿瘤本身致热的可能外,就感染而言应进行两个方面的工作：(1)加强对细菌、霉菌等高敏感性和高特异性检测的同时,应重视对多种病毒的多水平检测,包括血清学、病毒分离、病毒抗原和分子生物学检测,提高恶性肿瘤ＦＵＯ病因诊断和有效治疗的临床水平。(2)从现代免疫学水平对恶性肿瘤病人的免疫功能状态进行系统评价,确定免疫损伤的临床实验的定量指标,为临床筛选高危人群和及时的临床诊断和治疗提供免疫学依据。有关ＦＵＯ感染其它方面问题,前文已有系统阐释,在此不做赘述。恶性肿瘤本身引起的ＦＵＯ是本文叙述的重点,具体如下。


edited by green120 on 2005-7-19 at 07:29 PM

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（续上）
　　就临床流行病学而言,40年来ＦＵＯ的病因构成没有重大变化,恶性肿瘤占7%31%,仅次于感染,列第2位。近年来的一些临床实验观察提示恶性肿瘤的ＦＵＯ病因构成中比重逐渐下降,这部分归因于影像学等诊断技术水平的提高。文献报告所有的常见恶性肿瘤均可引起ＦＵＯ,目前已知共有46种。引起ＦＵＯ常见恶性肿瘤有:淋巴瘤、Ｈｏｄｇｋｉｎ病、非Ｈｏｄｇｋｉｎ病、急性和慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、原发性或继发性肝癌、肺癌、肾细胞癌、甲状腺转移癌。通常不引起ＦＵＯ的疾病:慢性淋巴细胞白血病,结肠、卵巢、前列腺、乳腺、直肠、胰腺(无转移)和大脑恶性肿瘤等。罕见引起ＦＵＯ的恶性肿瘤为嗜铬细胞瘤。此外,心房粘液瘤和胃、小肠平滑肌瘤等是引起ＦＵＯ的良性肿瘤。
　　临床上,大多数恶性肿瘤引起的ＦＵＯ不超过38 9℃,原因尚不明了,如果超过此水平,一般提示感染性因素所致。通常恶性肿瘤ＦＵＯ无论是发热的幅度、热型,还是持续时限,均无鲜明的临床特征。仅有少数几种恶性肿瘤具有鲜明的热型,如ＰｅｌＥｂ ｓｔｅｉｎ热对淋巴瘤具有诊断价值,但目前已少见,相对心动过缓提示恶性肿瘤的可能,对萘普生(ｎａｐｒｏｘｅｎ)治疗明显有效的ＦＵＯ常提示实体肿瘤的危险性。对于晚期和侵袭性组织学类型淋巴瘤,发热是最常见表现,部分病人可出现已Ｂ症状为主的临床表现:发热、盗汗和消瘦。淋巴结肿大、脾大、原因不明性贫血或血小板减少和血清乳酸脱氢酶极度增高提示诊断。通常,细致的查体,胸、腹和盆腔ＣＴ检查和骨髓穿刺可发现病变累及的部位,组织活检则可确诊。肾细胞癌是恶性肿瘤引起ＦＵＯ的经典例证,通常仅表现为发热,无其它表现,有时伴乏力和消瘦,15%病例呈现间歇性发热,**增多引起的镜下血尿或红细胞增多,可提示诊断。如在除外肝脏和骨骼病变前提下,出现血清碱性磷酸酶水平增高则提示该病的诊断。嗜铬细胞瘤ＦＵＯ,常见于发作性高血压病例,血压升高时体温增高,血压正常时体温降至正常。位于丘脑附近的大脑肿瘤可产生高热(39℃)。肺癌通常不引起ＦＵＯ,但部分病例在没有肺炎和肺不张的条件下表现为ＦＵＯ。有时,恶性肿瘤ＦＵＯ可表现为寒颤继之急剧发热,酷似感染性疾病。心房粘液瘤表现为发热、晕厥、充血性心衰、外周或肺栓塞、消瘦、肌痛、关节痛和皮疹。心脏杂音可呈现间歇性、**性或缺如。血沉增速和贫血常见,超声心动图可确诊。

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（续上）
　　关于肿瘤ＦＵＯ诊断,国内外均没有统一的诊断程序。基本的评价程序(见表1):全面和详细的病史采集、全面和细致的查体、筛选性实验室检测和胸Ｘ线片检查。其中,血沉>100ｍｍ/ｈ提示结核、恶性肿瘤或胶原血管病;碱性磷酸酶增高见于:淋巴瘤、Ｈｏｄｇｋｉｎ病、原发或继发性肝癌、肾细胞癌。进一步评价包括无创性和有创性两个方面。无创性检查包括超声、ＣＴ、ＭＲＩ和核素扫描。通常,超声、ＣＴ、ＭＲＩ检查对明确病变的部位和结构有重要的价值,对于病变性质的诊断有重要的提示作用。ＣＴ特别是对腹部肿瘤诊断的敏感性和特异性与手术探查和组织活检结果相近。镓67或碘131标记的自体白细胞扫描技术对于发现肿瘤的原发灶或转移灶具有重要的意义,诊断率高于ＣＴ或超声检查结果,部分肿瘤在没有其它临床线索的条件下,通过核素扫描而获得诊断。有创性检查包括组织切除活检、细针活检、内镜及其活检或手术探查,而且在手术室或ＣＴ引导下的活检其诊断率明显高于床边活检结果。在ＦＵＯ病程初期,往往没有提示临床活检部位的线索。对于ＦＵＯ病人,应常规进行骨髓穿刺或活检,对于发现血液系统恶性肿瘤或骨转移癌具有极高的临床价值。当仅有肝脏酶学增高时,可进行肝活检,对诊断淋巴瘤具有重要的意义。如有淋巴结肿大或皮肤的改变,应行相应的活检。内镜下活检对于诊断气道、胸腔、腹腔脏器肿瘤和转移癌具有重要价值,创伤明显低于手术探查。

表1　　ＦＵＯ的基本临床评价
全面的病史
反复、细致的查体
全血细胞计数和形态观察(包括分数和血小板)
常规血生化学检测(ＬＤＨ、胆色素、肝脏酶类)
尿常规(包括镜检)
血沉或Ｃ反应蛋白
风湿系列(包括抗核抗体、ＲＦ、ｄｓ-ＤＮＡ等)
血管紧张素(ＡＣＥ)
肿瘤标志物系列(包括ＣＥＡ、ＡＦＰ等)
血培养3次(使用抗生素前)
病毒系列(血、各种体液标本中病毒特异性ＩｇＭ和检测病毒　　抗原等)、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、呼吸道合胞病毒等
嗜异凝集抗体检测(年轻人或儿童)
结核菌素实验
ＨＩＶ抗体或病毒检测
胸Ｘ线平片
超声检查(心脏和腹部脏器)
腹部ＣＴ
核素扫描


edited by green120 on 2005-7-19 at 08:10 PM

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（续上）
由于ＣＴ等影像学检查除了对血管炎、结节性多发性动脉炎、肉芽肿性疾病或慢性胆囊炎等外的病变均可发现其结构或形态的异常改变。因此,临床上诊断ＦＵＯ时手术探查已很少使用。
　　发热是由感染或炎症因素引起巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞、纤维母细胞、上皮细胞和内皮细胞释放促炎性细胞因子如白介素(ＩＬ)-1α、ＩＬ-1β、ＩＬ-4、ＩＬ-6和肿瘤坏死因子(ＴＮＦ)-α的结果。而肿瘤热是由肿瘤细胞本身产生内源性致热因子,肿瘤迅速生长,瘤组织相对缺血、缺氧引起瘤组织坏死,释放ＴＮＦ,ＴＮＦ是一种主要由单核-巨噬细胞系统细胞分泌的多活性蛋白质,可分ＴＮＦ-α和ＴＮＦ-β,两者均有致热性,而ＴＮＦ可能通过ＰＧＥ2而致热,且ＴＮＦ能诱导ＩＬ-1,ＩＬ-6的产生,ＴＮＦ、ＩＬ-1和ＩＬ-6均为内源性致热原,而引起发热。一方面,恶性肿瘤的发热过程是受细胞因子为枢纽的免疫调控机制所介导;另一方面这种免疫调控的机制和程度是否与感染性发热的免疫调节机制相一致,还是有差别,目前尚不清楚,这都要求从基础和临床实验的角度进一步研究,提出阐释恶性肿瘤ＦＵＯ的免疫-病理-生理学机制的实验依据和辅佐临床诊断的现代免疫学标志物。


edited by green120 on 2005-7-19 at 08:02 PM