全科医生课堂】第240节 非结核分枝杆菌病诊断与治疗

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【前言】非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)是分枝杆菌属内除MTB复合群和麻风分枝杆菌以外的其他分枝杆菌。迄今为止，共发现154种NTM(www.bacterio. cict.fr/m/mycobacterium.html)和13个亚种，大部分为腐物寄生菌，仅少部分对人体致病。NTM可以侵犯人体肺脏、淋巴结、骨骼、关节、皮肤和软组织等组织器官，并可引起全身播散性疾病。近年来，NTM病呈快速增多趋势，并已成为威胁人类健康的重要公共卫生问题。有鉴于此，本篇聊一聊有关《非结核分枝杆菌病诊断与治疗》话题，以飨读者。


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国内外非结核分枝杆菌诊治指南比较及临床适用性思考（转帖）
作者：马小军
来源：中华内科杂志
对人类致病的分枝杆菌主要有结核分枝杆菌复合群(Mycobacterium tuberculosis complex，MTB)、麻风分枝杆菌(M.leprae)和弥散型麻风分枝杆菌(M.lepromatosis)以及非结核分枝杆菌(Nontuberculous mycobacteria，NTM)3类。根据NTM的生长速度，伯杰系统细菌学手册将其分为快速生长型(如脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌等)和缓慢生长型[如鸟－胞内分枝杆菌复合体(Mycobacterium avium complex，MAC)、堪萨斯分枝杆菌、溃疡分枝杆菌等)。随着HIV/AIDS患者的不断增多，欧美国家报道的以MAC为主的机会性感染备受重视，以致很长时间以来，临床上对NTM感染的认知大多局限在免疫缺陷患者、覆盖MAC为主的药物组合。以下拟对国内外NTM感染诊疗的权威文献进行综述及比较，以期为临床医生更好借鉴、使用。
一、关于NTM感染诊断
(一)NTM感染的分层诊断

我国《非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识》[1](以下简称《共识》)总体上将NTM临床诊断分为NTM感染、疑似NTM病、确诊NTM病3个级别。限于篇幅，具体诊断定义和解释请参见《共识》原文。

1．NTM感染：《共识》中关于\"NTM感染\"的诊断(NTM皮肤试验阳性以及缺乏组织、器官受到NTM侵犯的依据)现阶段很难在国内开展，因缺乏商品化的皮试液且NTM、MTB等分枝杆菌之间存在着较多相同的抗原决定簇等因素。皮肤试验结果很难解释。

2．疑似NTM病《共识》中对于\"疑似NTM病\"的诊断，基于以下原因很难操作；更为重要的是，难以在此基础上开始类似于MTB的诊断性治疗(不同菌种的NTM治疗主要药物及观察指标和周期都不确定)。(1)对于肺部病变，NTM与MTB无论在临床表现、影像学特征上都缺乏严格的鉴别标准，即使对免疫缺陷患者；(2)对于肺部病变抗结核治疗失败而痰标本\"涂阳\"的患者，原因较复杂，如耐药、服药依从性差、标本采集不够规范、NTM在环境中常见且可在呼吸道发现但并未必致病等；(3)菌落生长情况等对诊断的帮助价值有赖于临床医生与微生物专家的沟通；(4)唯一的例外是医源性或非医源性软组织损伤，或外科术后伤口长期不愈的患者。对于这类患者进行疑似诊断的价值也仅限于提醒医生，进行标本规范采集、送检以确诊。

对比美国胸科学会(ATS)和美国感染病学会(IDSA)2007年联合发布的相关指南(《NTM病：诊断、治疗和预防正式声明》[2]，以下简称《声明》)，其中并没有出现类似于NTM感染、疑似NTM病的诊断建议及相关定义。

3．确认NTM病：《共识》中对于确诊NTM病给出的定义分为NTM肺病、肺外NTM病、播散性NTM病。

(1)NTM肺病：对比国内《共识》及ATS/IDSA《声明》，不尽相同的建议值得我国业内人士重视，特别是在临床适用性方面。

相同之处在于：①均强调具备肺部症状和影像特点且为排除性诊断(排除其他可导致类似肺部表现及影像特点的疾病)，这是非常关键的。②均强调组织、支气管肺泡灌洗液(BALF)标本NTM阳性培养结果的意义应基于组织病理学检查发现特征性病变(肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性)，没有组织病理学特征是不能诊断的。③均强调必须做到NTM菌种鉴定才可诊断。

不同之处在于：①是否推荐使用定量培养结果作为依据。虽然，ATS/IDSA明确推荐对NTM进行培养应同时采用液体和固体培养基(可定量)并进行定量报告；但考虑到实际情况(很多机构仅可进行液体培养)，在2007版的《声明》中，删除了要求定量报告以确诊的标准，改为半定量培养报告，即采用美国临床与实验室标准委员会(Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI)推荐的0～4级半定量报告方法。②普通方法获得的痰标本留取及送检模式不同。ATS/IDSA要求，同一患者不同的标本培养结果至少两次为相同的NTM，否则应重复进行抗酸染色和培养。这就要求临床医生至少送检3次标本，必要时需重复送检。③ATS/IDSA建议可接受的微生物标本包括支气管冲洗而不仅限于灌洗。④ATS/IDSA推荐，鉴于NTM在环境中相对普遍存在，除MAC外，其他NTM菌种培养单次阳性时应咨询专家。特殊人群如HIV/AIDS及MTB高发人群中，由于某些NTM(如堪萨斯分枝杆菌)对抗结核药物高度敏感，会影响NTM培养结果。综上，ATS/IDSA《声明》具有更好的实际操作性。毕竟，并非所有患者都可进行肺灌洗并获得阳性结果。而诊断成立的前提都是组织病理学发现了特征性病变。因此，笔者认为，在我国现有微生物部门实际诊断能力、设备等平均水平的背景下，对确诊NTM肺病的标准，ATS/IDSA的建议或许更具有实际意义。

(2)肺外NTM病、播散性NTM病：与我国《共识》不同，ATS/IDSA的《声明》中涉及播散性NTM病的诊断更强调宿主因素(免疫缺陷)、临床症状谱的非特异性。另外，并不强调NTM血液培养阳性病例才可以诊断。《声明》明确指出，播散性NTM病绝大多数发生在HIV感染者中，90%以上是MAC且90%以上是鸟分枝杆菌。患者可无明确局部症状和体征，仅为发热、消瘦、盗汗、腹部不适等非特异性表现。虽90%以上的患者血培养呈阳性，但10%血液培养阴性的患者，同样可已经骨髓、肝脏、肿大淋巴结等活检、培养得到诊断。此外，最常见受到NTM累及的器官是内脏，因此，缺乏相应临床表现，在影像学出现异常、活检及其后的培养证实为NTM，即使血培养阴性，也可诊为播散性NTM病。

鉴于影响血培养阳性结果因素较多，如采血时机、采血量、疾病严重程度等，播散性NTM病诊断不宜苛刻要求血培养阳性。对于存在宿主因素的，即使血培养阴性，一旦病变部位(特别是内脏)组织培养(或PCR)发现NTM，应作为**。

(二)关于NTM的实验室诊断

NTM实验室诊断方法包括细菌学方法如染色、培养、菌种鉴定、药敏等以及可用于鉴别MTB及NTM的γ干扰素释放试验(T－SPOT.TB)、PCR方法等。需要说明的是，既往曾经对MTB具有诊断指向性的抗酸染色，对鉴别MTB与NTM几乎没有帮助[3,4,5,6,7]。限于篇幅，笔者仅就关乎检验结果可靠性的实验室分析前质控进行简述，需要临床医生给予足够重视。具体参阅《声明》原文。

1．标本采集、处理、去污、染色等：

这方面是我国《共识》与ATS/IDSA《声明》的最大差别。NTM是环境中较为普遍存在的，如标本采集、处理不当，在我国感染科医生依旧比较匮乏的今天，很难避免误诊、误治、药物浪费等。因此，ATS/IDSA《声明》中就上述问题提出的细致推荐意见尤为值得我们借鉴。

2．关于NTM药敏：

目前，CLSI已发布关于NTM的药敏检测方法和相应折点判读标准；我国《共识》并未积极推荐。为节约经费、提高诊断水平，在国家推进区域化诊断中心建设的背景下，提倡对NTM培养阳性菌株(在与临床医生沟通后，怀疑为致病菌时)进行药敏检测，不仅有助于提高诊治水平，更有利于减少不必要的药物暴露及其带来的附加损害(如不良反应、耐药等)。

二、关于NTM治疗
无论我国《共识》还是ATS/IDSA《声明》都强调了治疗原则。如不建议对疑似NTM肺病患者进行试验性治疗；尽管目前难以确定药敏试验结果与临床疗效的相关性，由于NTM的治疗药物选择、耐药模式可因菌种不同而异，治疗前进行药敏试验十分重要；应尽可能根据药敏结果和用药史，选择5～6种药物联合治疗，强化期6～12个月，巩固期12～18个月，或在NTM培养结果阴转后继续治疗12个月以上；不同NTM病的疗程可有所不同。

对NTM肺病患者应谨慎采用手术治疗是过去指南里较少提及的。在ATS/IDSA《声明》和我国的《共识》中均有所涉及，指征也清晰：对内科治疗效果不佳的单侧肺部病变、对大环内酯类耐药、出现NTM感染并发症如咯血等。不过，到目前为止，上述外科治疗预后较佳的研究结果都来源于MAC引起的肺病，其他NTM导致的肺病可否采用上述手术指征仍值得研究。

虽然NTM菌种鉴定及药敏结果对于治疗药物的选择具有决定意义，考虑到我国的实际国情，如NTM药敏检测还未普及等，仍有必要对常见NTM感染的药物选择给予推荐。在这方面，我国的《共识》进行了简明介绍，具有很强的临床适用性。

对于NTM治疗的重要基础用药无疑是新型大环内酯类药物，如克拉霉素、阿奇霉素。其他的对缓慢生长NTM和快速生长NTM都具有良好抗菌活性的药物还有利福霉素(包括利福平和利福喷丁)、乙胺丁醇、氨基糖苷类(主要是阿米卡星)、新型喹诺酮药物(环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等)。另外，至今仍存在着一种误解，即异烟肼对NTM治疗无效。实际上，某些NTM(特别是缓慢生长NTM)对异烟肼敏感，而且，异烟肼还是MAC治疗失败者补救治疗的必选药物、对堪萨斯分枝杆菌也有良好活性。

某些广谱抗菌药物对NTM的治疗价值也越来越多地受到重视，尤其对于快速生长NTM，如头孢西丁、亚胺培南－西司他丁钠、四环素类衍生物(米诺环素、多西环素、替加环素)、磺胺类药物、唑烷酮类药物(利奈唑胺)等。考虑到这些药物的抗菌特点，除非药敏结果支持或经典药物疗效欠佳，不宜作为一线方案。

综上，分枝杆菌感染(MTB、NTM)是临床常见疾病。MTB、NTM感染在临床表现、影像学特征、抗酸染色、组织病理学等多个方面的差异并不显著，常常导致临床误诊、误治。对诊断及其后治疗药物选择具有决定意义的是标本培养、菌种鉴定(特别是PCR)及相应药敏结果。NTM感染源于环境，为避免误诊，临床标本的规范采集、保存、送检、处理、避免污染等至关重要。为此，除了临床医生与检验人员密切沟通、合作外，各机构急需制定适合内部使用的核对表或标准化操作流程以简化、规范临床流程。NTM培养及药敏结果对于治疗方案具有指导性；不宜开展针对疑似NTM感染的经验性(试验性)治疗；尚未常规开展NTM药敏检测的机构，应制定机构内部适用的抗感染治疗手册，包括常见NTM菌种感染的治疗方案推荐以供临床使用。广谱抗菌药物作为快速生长NTM治疗的备用药物仍需严格管理，避免滥用。

参考文献（略）

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非结核分枝杆菌的诊治思路 (转载)
来源：好大夫在线
发表者：苏菲菲
非结核分枝杆菌（NTM）是指除结核分枝杆菌（MTB）复合群和麻风分枝杆菌以外的一大类分枝杆菌总成，虽种群庞大，但对人体致病的种类仅为其中一小部分。近年来临床上NTM发病呈快速增多趋势，现已成为备受瞩目的公共卫生问题。关于NTM，现阶段有哪些研究？如何诊断和治疗呢？

NTM的分型及传播途径
NTM常根据不同的分类标准分型，常见的有根据生长速度分为快速生长型和缓慢生长型；根据该类菌群在试管中的生长温度、速度、菌落形态及色素产生与光反应的关系分为光产色菌、暗产色菌、不产色菌和快速生长分枝杆菌四组。以上NTM均可广泛存在于水、土壤和灰尘等自然环境中，有些甚至对消毒剂及重金属耐受。

NTM以潮热地带多见，人和动物均可感染，水和土壤是重要的传播途径。不同地区感染的NTM类型和受累器官存在明显差异，在我国，以龟分枝杆菌、戈尔登分枝杆菌和脓肿分枝杆菌较为常见。近年来患病率增加的原因不明，可能与实验室技术与方法的改进、对疾病的认识提高、人口老龄化、免疫抑制人群增多及环境暴露的增加有关。

NTM侵入人体的常见途径有呼吸道、胃肠道和皮肤等，感染早期中性粒细胞捕杀大部分NTM，发病机制与结核病极为相似。对于肺部存在基础疾病的患者，其罹患NTM的风险更高。病理改变亦类似于MTB，肉芽肿结节是其典型病理改变。

常误诊为肺结核病，需谨慎鉴别
肺部为最常受累器官，全身中毒症状类似肺结核，故未经实验室分离培养及菌种鉴定者常误诊为肺结核病。
1、患者临床表现差异较大，常有基础疾病如COPD、支气管扩张症、囊性纤维化、尘肺等，部分患者原有脊柱侧弯、漏斗胸和二尖瓣脱垂，还有患者无明显症状由体检时发现。

2、侵犯淋巴结在儿童中较为常见，最常累及上颈部和下颌下淋巴结，亦可累及耳部、腹股沟和腋下淋巴结，多为单侧，可不伴有全身症状，仅表现为局部淋巴结受累，可无痛或仅轻度压痛，软化、破溃后形成慢性窦道。

3、播散性NTM主要见于免疫功能受损者，多见于HIV感染者。在血CD4T细胞＜10×106/L的HIV感染者中有约40%可发生播散性NTM病。可累及淋巴结、骨、肝脏、胃肠道、心内膜、心包和脑膜等，临床表现多样，与其他感染不易鉴别。最常见的症状为不明原因、持续性或间歇性发热，多有进行性体重减轻、夜间盗汗；胃肠道症状由轻度甚至持续性腹痛、难以缓解的腹泻和消化不良等，查体可有腹部压痛及肝脾肿大。

4、其他类型NTM可发生于滑膜，累及四肢关节、骨和骨髓病变。

5、根据患者临床表现，结合影像学、病原学及病理学检查结果综合判断。《非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识》中推荐以下诊断标准：
（1）NTM感染：NTM皮肤试验阳性，缺乏组织、器官受NTM侵犯的依据；
（2）疑似NTM病：①痰抗酸杆菌检查阳性而临床表现与肺结核不符者；②痰中发现菌体异常的分枝杆菌；③痰或其他标本中分枝杆菌培养阳性，但其菌落形态和生长情况与MTB复合群不同；④接受正规抗结核治疗无效而反复排菌的患者，且肺部病灶以支气管扩张、多发性小结节及薄壁空洞为主；⑤经支气管卫生净化处理后痰分枝杆菌不能转阴者；⑥有免疫功能缺陷，但已除外肺结核的肺病患者；⑦医源性或非医源性软组织损伤，或外科手术后伤口产期不愈而找不到原因者。具备以上7项中之一即可考虑为疑似NTM病。
（3）NTM肺病：具有呼吸系统症状和（或）全身症状，经胸部影像学检查发现有空洞性阴影、多灶性支气管扩张及多发性小结节病变等，已排除其他疾病，在确保标本无外源性污染的前提下，符合下列条件之一者可作出NTM肺病的诊断：①痰培养2次均为同一致病菌；②BALF中NTM培养阳性1次，阳性度++以上；③肺活检发现分枝杆菌病的组织病理学特征性改变病情痰标本和（或）BALF中NTM培养阳性≥1次。

根据患者病情诊断，精准治疗
目前对于NTM药物治疗效果仍不确切，治疗的基本原则是：
（1）由于NTM耐药模式因菌种不同而又所差异，所以必须进行细菌培养及药敏试验；（2）依照药敏试验结果和用药史，选择5-6种药物联合治疗，强化期6-12个月，巩固期12-18个月，在NTM培养结果转阴性后继续治疗12个月以上；（3）不同NTM病的用药种类和疗程可有所不同；（4）不建议对疑似NTM肺病患者进行试验性治疗；（5）对NTM肺病患者应谨慎采用外科手术治疗。

NTM常用治疗药物
1、新型大环内酯类（如克拉霉素和阿奇霉素）
2、利福霉素类（如利福布汀）
3、乙胺丁醇
4、氨基糖苷类（如阿米卡星）
5、氟喹诺酮类（如环丙沙星和莫西沙星）
6、头孢西丁
7、其他如四环素类、磺胺类及碳青霉烯类

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(出处: 爱爱医医学***)