钇90治疗不可切除且化疗耐受结直肠癌肝转移的研究进展

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综述|钇90治疗不可切除且化疗耐受结直肠癌肝转移的研究进展——贾中芝 朱春富 秦锡虎原创 2016-03-08 中华消化外科杂志

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中华消化外科杂志2016年2月第15卷第2期200-202页

作者单位

南京医科大学附属常州市第二人民医院介入血管科

南京医科大学附属常州市第二人民医院肝胆外科

摘      要

结直肠癌肝转移是临床上常见的肝脏转移性肿瘤,预后差｡不可切除且化疗耐受的结直肠癌肝转移患者成为临床上治疗的难点｡钇90治疗不可切除且化疗耐受的结直肠癌肝转移安全有效,其肿瘤控制率为63%~78%,中位生存时间为10.5个月,1､2､3年患者生存率分别为44%､20%､14%｡对于部分患者钇90治疗较分子靶向药物及其他局部微创治疗具有明显的优势｡虽然钇90治疗不可切除且化疗耐受的结直肠癌肝转移取得了一定的疗效,但仍需多中心随机对照研究进一步验证其有效性及安全性｡

关  键  词

结直肠肿瘤; 肝转移; 钇90; 治疗

肝脏是胃肠道恶性肿瘤最常见的转移器官,在结直肠癌患者的自然病程中,高达80%的患者会出现结直肠癌肝转移[1]｡对于此类患者,外科手术(包括手术切除和肝移植) 是唯一的治愈性手段｡但结直肠癌肝转移病灶常常多发,由于患者的肝功能､体能状况等原因,能够接受手术治疗的患者低于总体患者的25%[2-3]｡分子靶向药物治疗和系统性化疗一直在结直肠癌及结直肠癌肝转移的治疗过程中起着重要的作用,但仍有一部分患者出现分子靶向药物不敏感或化疗耐受[2,4-6]｡不可切除且化疗耐受的结直肠癌肝转移患者成为临床上治疗的难点[7]｡

  目前,有关结直肠癌肝转移局部治疗的报道逐渐曾多, 主要包括:RFA､放疗､TACE､局部无水酒精注射治疗､钇90放射微粒栓塞治疗[8-13]｡以上局部治疗均有一定疗效,但适应证不尽相同､疗效不一[1,14-16]｡目前尚无循证医学证据证明哪一种治疗方法更优,所以针对结直肠癌肝转移的治疗方案仍存在较大的争议[1,14-16]｡

  近年来,有关钇90放射微粒栓塞治疗不可切除且化疗耐受的结直肠癌肝转移患者的报道逐渐增多,且取得了一定疗效[6,10,17-19]｡本文就钇90治疗结直肠癌肝转移患者的研究进展进行总结｡

1 钇90放射微粒治疗肿瘤的原理及优势

  钇90是一种放射性核素,它的半衰期为64.2h,发出高能量的纯β射线,最高能量为2.27MeV,在组织内最大射程为11mm,其87%的能量在注入8d内释放出来,而后衰变为稳定的锆90[20]｡1MBq钇90在每千克人体组织释放50Gy射线,治疗剂量的钇90聚集在肿瘤部位,β射线剂量足以杀死局部的肿瘤细胞,从而有效控制肿瘤[20]｡

  钇90放射微粒栓塞治疗肿瘤具有以下特点:(1)由多个微小的点状放射源组成,利用肝内肿瘤病灶的供血及肿瘤组织单位面积含微血管密度高的特点,选择性将导管送至肿瘤供血动脉,然后缓慢注入钇90放射微粒,微粒优先滞留于肿瘤内及周边血管内,使肿瘤病灶接受高剂量的放射治疗(通过电离辐射生物学效应直接或间接破坏肿瘤细胞内化学键,如DNA化学键,从而杀死肿瘤细胞),而正常肝实质仍在耐受剂量范围内｡(2)能量高｡(3)射线射程短,对周围组织及医务人员影响小,免于治疗后放射隔离｡(4)材料生物相容性好｡(5)为微创治疗,患者耐受性良好[20]｡

2 钇90放射微粒的临床疗效

  目前,临床上使用的钇90放射微粒商品有两种:玻璃微粒在1999年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准并用于治疗不能切除的肝脏恶性肿瘤;另一种是树脂微粒,在2002年被FDA批准用于治疗肝脏恶性肿瘤[20]｡两者虽然载体不同:玻璃载体和树脂载体,但多数研究者认为两种形式的微粒治疗效果比较,差异无统计学意义[20]｡

  有关钇90放射微粒治疗不可切除且化疗耐受的结直肠癌肝转移的研究发现:钇90放射微粒治疗不可切除且化疗耐受的结直肠癌肝转移的肿瘤控制率为63%~78%,中位肿瘤控制率为77%;结直肠癌肝转移患者中位生存时间为10.5个月, 1､2､3年生存率分别为44%､20%､14%[17-18,21-23]｡

  一篇临床Ⅱ期研究结果表明:使用替吉奥､奥沙利铂联合西妥昔单抗治疗不可切除的结直肠癌肝转移,共33位患者平均接受4个周期(0~10个周期)的治疗,肿瘤总控制率为63.6%(45.1%~79.6%),中位无进展生存时间为9.7个月(6.2~11.8个月),中位生存时间为31.6个月[24]｡与钇90 治疗比较,肿瘤控制率稍低于钇90治疗(63.6%比77%),中位生存时间明显优于钇90治疗(31.6个月比10.5个月)｡此研究患者的中位生存时间是钇90治疗的3倍,这与48.5%的患者在分子靶向药物联合系统化疗后接受了手术治疗有关｡可以推断出分子靶向药物联合系统化疗的疗效不差于钇90治疗｡但分子靶向药物的疗效与肿瘤的基因表达类型有关,如西妥昔单抗,它是嵌合型IgG1单克隆抗体,分子靶点为表皮生长因子受体,对携带野生型KRAS基因的患者的治疗优势非常明显,而对携带突变型KRAS基因的患者无效[25]｡由于以上因素的影响,分子靶向药物治疗结直肠癌肝转移的疗效是否一定优于钇90治疗,仍需进一步随机对照研究证实｡而钇90治疗结直肠癌肝转移不受肿瘤的基因表达类型影响, 且为微创治疗,在保证疗效的同时,可被绝大多数结直肠癌肝转移患者接受｡

  一项随机､双盲､多中心的3期临床研究报道:接受最佳支持治疗的结直肠癌肝转移患者的中位生存时间为6.3个月(4.8~7.6个月),而接受钇90治疗的结直肠癌肝转移患者中位生存时间为10.5个月,证明钇90治疗可以明显延长结直肠癌肝转移患者的中位生存时间(10.5个月比6.3个月),使得此类患者受益[26]｡此研究进一步证明了钇90的确切疗效｡

  一项单中心564例结直肠癌肝转移患者接受TACE治疗报道[11]:肿瘤部分缓解率为16.7%,肿瘤稳定率为48.2%,肿瘤进展率为16.7%;1､2､3年患者生存率分别为62%､28%､7%｡TACE治疗肿瘤完全缓解患者和肿瘤部分缓解患者明显低于钇90治疗的效果,而TACE治疗肿瘤稳定及肿瘤进展患者稍优于钇90治疗患者;TACE治疗1､2年生存率优于钇90 治疗,而3年生存率明显差于钇90治疗｡这证明TACE与钇90 治疗均能改善患者肿瘤控制率及生存率,但哪种方法疗效更优,有待进一步证实｡钇90治疗的不良反应要明显小于传统的TACE治疗,并提示患者对钇90治疗的耐受性和接受度更高｡这也间接反映了钇90治疗较TACE治疗的优势｡

3 钇90治疗结直肠癌肝转移的安全性

  钇90放射微粒栓塞治疗本质属于介入治疗,故仍有血管损伤的风险[8]｡因钇90放射微粒属于微栓塞,所以发生栓塞后综合征的几率较低,但仍有一定比例的患者术后会出现乏力､右季肋区疼痛､恶心､呕吐等不适症状,多在术后1~2d 内自行缓解[20,27]｡Nace等[18]报道51例结直肠癌肝转移患者行钇90放射微粒栓塞治疗后乏力的发生率为22%,腹上区疼痛发生率为16%,恶心呕吐的发生率为12%,无严重并发症发生｡

  多项研究结果表明[20,28-29]:放射损伤主要有:(1)放射性肝损伤:最常表现为一过性胆红素､转氨酶升高,一般无须特殊治疗｡(2)放射性肺炎:是由于异常分流导致的钇90放射微粒分布于肺组织,治疗前应对可能存在的异常分流进行评估｡(3)放射性消化道损伤:以胃十二指肠炎及溃疡为主, 与一般的消化道溃疡不同,钇90放射微粒多引起浆膜面损伤, 常表现为剧烈腹痛,不易处理｡(4)胆道并发症主要包括胆囊炎､胆管炎､胆汁淤积等,发生率较低｡(5)骨髓抑制:表现为淋巴细胞计数减少,临床罕见｡

4 钇90治疗的注意事项

  患者的选择:一般的结直肠癌肝转移患者均能耐受钇90 治疗,但以下情况除外:(1)妊娠或哺乳期妇女｡(2)TBil> 2mg/dL｡(3)Child-Pugh分级高于B级[7]｡(4)卡式评分< 70分｡(5)患有其他严重的肝外疾病[6]｡

  由于钇90治疗是近距离放射治疗,所以要求钇90放射微粒完全分布于肿瘤组织,避免其异位分布于正常肝组织､胆囊或肝外组织(胃､肠､肺等器官),从而降低放射性肝损伤的发生率,避免放射性胆囊炎､胃肠炎､肺炎的发生｡采取的措施包括:(1)治疗前使用锝99m标记大颗粒聚合白蛋白来模拟钇90分布,评估肝-肺(主要是肝动脉-肝静脉漏导致)､肝-胃肠分流等,如果肺分流率>10%而<20%,则钇90放射微粒应相应减量,如果肺分流>20%,则禁止钇90放射微粒治疗｡(2)术中要了解肝脏､胃肠､胆囊等脏器血管分布,识别肿瘤供血动脉后超选插管进入肿瘤供血动脉,然后按照规范要求缓慢注射钇90放射微粒,最大限度降低异位栓塞的发生率｡(3)注射钇90放射微粒过程中避免反流导致的异位栓塞｡

5 小结

  钇90放射微粒治疗不可切除且化疗耐受的结直肠癌肝转移是安全有效的,对于部分患者钇90治疗较分子靶向药物及其他局部微创治疗具有明显的优势,但对钇90治疗结直肠癌肝转移的研究目前处于起步阶段,仍需要进一步多中心随机对照研究证实其疗效｡

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