转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识

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维持治疗的定义和必要性

维持治疗是指一线治疗一段时间后，达到最佳疗效且处于疾病稳定状态时，采用低强度、低毒性的药物持续治疗。以达到延长患者的无进展生存期，减少不良反应，延缓肿瘤相关症状的复发时间，提高患者的生存质量。OPTIMOX-1研究显示维持治疗与持续治疗疗效相当，但前者能够有效减少不良反应，提高患者的生活质量。OPTIMOX-2研究显示维持治疗显著优于间歇治疗，在OPTIMOX2研究中，mCRC患者接受改良FOL**7方案治疗6个周期后停用化疗，直至出现疾病进展（无化疗间歇组）或改良FOL**7方案治疗6个周期后继以简化5-FU/LV方案维持治疗，直至出现疾病进展（维持治疗组）。结果显示，维持治疗组患者的DDC、PFS和OS均优于间歇治疗组。可见与持续治疗和间歇治疗两种模式相比，一线治疗后的维持治疗对于mCRC患者是非常必要的，是适合多数患者的一种治疗策略。

适合维持治疗的患者人群

徐瑞华教授通过结直肠癌维持治疗研究汇总表，详细说明了适合维持治疗的患者人群，即一线治疗3 - 6个月后获得最大获益，治疗反应为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的mCRC患者，适合采用维持治疗。

一线诱导治疗的时长

关于一线诱导治疗的时长徐瑞华教授介绍到一般化疗2-3个月，大多数患者会获得最佳疗效，4-6个月后部分患者因神经毒性、骨髓抑制等不良反应需停止标准化疗。临床医生需权衡疗效和安全性，决定一线诱导治疗的时长，目前建议3-6个月。2014年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）转移性结直肠癌诊疗指南中建议的一线治疗时长为3-6个月。多项临床研究显示一线治疗3-6个月后患者如达到最佳疗效，即可进入维持治疗阶段。美国国家癌症综合网络（NCCN）指南强烈建议在使用FOL**或CapeOx（卡培他滨+奥沙利铂）化疗3个月后停止奥沙利铂，如果出现不可接受的神经毒性则应更早停止，继续维持方案中其他药物治疗满6个月后或直至肿瘤进展，已经出现神经毒性的患者不应再使用奥沙利铂，直至神经毒性接近消失。不可手术晚期肠癌的治疗目标为生存时间与生活质量的双重获益，具体体现在参照延长生存时间，改善肿瘤相关症状，阻止肿瘤进展及保证生活质量四个方面来综合权衡进行治疗模式+治疗方案的选择。

维持治疗的方案——单用化疗药物的维持治疗

徐瑞华教授认为因各种原因无法使用靶向药物的患者，可以采用单用化疗药物的维持治疗，目前卡培他滨单药维持治疗方案在我国mCRC患者人群中得到了充分验证。中山大学肿瘤研究所开展了一项mCRC患者CapeOx方案一线治疗后采用卡培他滨维持治疗的Ⅱ期临床研究。124例初治mCRC患者接受CapeOx方案中位治疗6个周期后，患者获得至少SD的疗效，可选择停药观察或继续口服卡培他滨（1000 mg/m2 ，每日2次）直至出现疾病进展或不可接受的毒性反应，其中22例患者接受了维持治疗。结果显示，维持治疗组患者的中位疾病控制时间显著长于停药观察组。在转移性结直肠癌一线治疗中，使用XELOX（或FOL**）进行诱导化疗后持续使用单药卡培他滨进行维持治疗的多中心随机Ⅲ期临床研究中，共纳入275例mCRC患者，接受CapeOx或FOL**化疗18-24周后被随机分组，接受卡培他滨维持治疗或观察随访。结果显示，维持治疗组患者PFS显著优于无治疗观察组。维持治疗组中2例患者因不可耐受的毒性反应停药，大多数患者可以耐受。总之，维持治疗对于大多数的mCRC患者是非常必要的，可以明显减少不良反应，提高患者的生活质量；XELOX或FOL**一线诱导化疗后，采用单药卡培他滨进行维持治疗可延长患者PFS时间，毒副反应可耐受，为mCRC患者维持治疗提供了新的治疗策略。

维持治疗的方案——单用靶向药物维持治疗

MACRO研究评估了mCRC患者在CapeOx+贝伐珠单抗治疗后接受贝伐珠单抗单药维持或CapeOx+贝伐珠单抗持续治疗的效果。结果显示，两组患者中位PFS、中位OS和缓解率差异均无统计学意义，但持续治疗组患者的腹泻、手足综合征和神经病变等毒性反应发生率明显高于维持治疗组。MACRO-2研究中，接受FOL** +西妥昔单抗治疗8个周期的患者继以西妥昔单抗单药维持治疗或FOL**+西妥昔单抗持续治疗。结果显示，西妥昔单抗维持治疗的效果也不劣于持续治疗。

维持治疗的方案——化疗和靶向药物联合维持治疗

荷兰开展的CAIRO3研究中，mCRC患者在CapeOx+贝伐珠单抗一线治疗6个周期后，随机接受贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗或停药观察，至出现疾病进展再使用CapeOx+贝伐珠单抗治疗。结果显示，维持治疗组的PFS优于停药观察组，在生活质量评估方面，维持治疗组患者的评分与停药观察组相比差异无统计学意义。德国AIO 0207研究中，mCRC患者接受氟尿嘧啶类+奥沙利铂+贝伐珠单抗方案治疗24周后，随机接受氟尿嘧啶类+贝伐珠单抗维持治疗、贝伐珠单抗单药维持治疗或停药观察。结果显示，三组患者的第一次进展时间（PFS1）分别为6.2个月、4.8个月和3.6个月。如考虑延长至首次进展的时间，氟尿嘧啶类联合贝伐珠单抗是较好的维持治疗方案。对于一线采用化疗和靶向药物联合治疗有效的mCRC患者，推荐选用毒性较低的化疗（氟尿嘧啶类）和靶向药物维持治疗。其中贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗的证据最为明确。OPTIMOX3研究表明，2种或以上靶向药物联合维持没有明显获益，还增加了不良反应程度，由此不建议表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）靶向药物联合治疗。专家强烈反对抗EGFR和抗VEGF药物联合应用于维持治疗。

问题与展望

综合国内外文献与临床研究，目前对于维持治疗仍存在着一些困惑没有解决，如PFS延长、OS鲜见延长的困惑，哪类患者是维持治疗最大获益人群，诱导治疗多久为进入维持治疗的最佳时机，有无相关的分子标记物，有无患者可获益于完全化疗休假（CFI），维持治疗期间的PFS是替代终点指标而OS是最终指标以及药物经济学与操作便力度的考量等，需要临床进一步探索研究。

转自CC**临床频道