肥胖增加结直肠癌风险的潜在机制以及预防药物

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肥胖患者的结直肠癌风险大约比瘦子高50%。近期发表在《Cancer Research》上的研究揭示了肥胖和结直肠癌间的生物链接，并确定了一个在此过程中可以妨碍肿瘤发展的已经批准的药物。

研究人员发现，高热量的饮食会使小鼠肠内表达更多的一种关键激素，该激素可导致肿瘤抑制途径的失活。对该种激素进行基因替换可恢复抑癌基因，防止癌症发生，当老鼠继续进食多余卡路里时仍有效。

避孕药利那洛肽（Linzess）与该激素的丢失相关，因此使用该药物可以作为肥胖患者结直肠癌的预防止疗。2012年FDA批准利那洛肽治疗伴便秘的肠易激综合征以及慢性特发性便秘（便秘的原因不明）。

研究者Dr. Waldman称：“我们的研究结果表明，使用激素替代治疗可对肥胖人群的结直肠癌进行预防。这些研究发现对于试图解开肥胖和结直肠癌之间关系的研究人员而言是一个惊喜，卡路里在两者关联里处于中间位置，不过卡路里在机制里的作用是什么一直是癌症研究中最令人费解和最具争议性的问题之一。而现在的研究给我们一个大的关于肥胖人群结直肠癌起源的线索，或许该起源对普通人群也适用。”

当前Dr. Waldman与来自美国国家癌症研究所、美国癌症中心和福克斯大通癌症中心的研究人员一起进行健康志愿者使用利那洛肽剂量和副作用的多中心临床研究试验。

而发表在《Cancer Research》的研究是对不同饮食结构的转基因小鼠进行的。研究结果表明，肥胖（无论是摄入过多脂肪还是碳水化合物还是两者皆具有）与肠上皮细胞产生的激素鸟苷蛋白的丢失有关。而激素可以打开其受体，调节肠上皮再生过程的鸟苷酸环化酶C（GUCY2C）。Dr. Waldman称：“肠内壁是动态的不断更替的，而GUCY2C则对再生的关键过程进行编辑。”

无论是人类还是动物的结直肠癌患者中都常见到鸟苷蛋白基因的失活。而肥胖患者鸟苷蛋白基因的表达比瘦子低了80%。而鸟苷蛋白激素受体是控制生长的抑癌基因，没有激素，受体只能沉默，不能发挥作用。Dr. Waldman说：“在癌症的极早阶段，当受体沉默时，上皮细胞失去正常状态，就建立好了发展为癌症的条件。”

此后研究者创造了不会让鸟苷蛋白基因关闭的转基因小鼠，研究者发现即使该小鼠从不同饮食来源摄入过多的卡路里，也不会发展为肿瘤。

研究组的实验表明，肥胖小鼠比瘦小鼠更容易出现激素受体沉默的情况。Dr. Waldman说：“我们相信，结直肠癌的发生发展就是通过这一受体沉默途径机制，该情况更常见于肥胖群体。”即使到了这一步，研究人员依旧不知道精确的关闭激素产生的分子机制。

不过Dr. Waldman说：“这项研究表明，如果能防止激素的损失，防止受体的沉默，就可以防止肿瘤的发展。利那洛肽类似于鸟苷蛋白，可以激活GUCY2C，从而抑制肿瘤，预防肥胖群体结直肠癌的发生。”

此外研究人员还发现，通过限制热量摄入，可逆转热量过多带来的影响，可增加鸟苷蛋白的表达。虽然干预生活方式存在极大挑战，不过也可能会是预防肥胖群体结直肠癌发生的有效策略之一。

本文来源：医道APP