急性心肌梗死再灌注后心肌灌注不良机制及通心络干预研究进展（转贴）

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目前?急性心肌梗死?ａｃｕｔｅ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ＡＭＩ?的最佳治疗措施是再灌注治疗，即溶栓或急诊经皮冠脉介入（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ，ＰＣＩ）治疗。其可使堵塞冠状动脉在短时间内再通，恢复心肌再灌注，从而挽救缺血心肌，缩小梗死面积，保护心脏功能，极大改善ＡＭＩ患者的预后。再灌注治疗已使ＡＭＩ ３０天的住院病死率从常规药物治疗时代的１０％下降至再灌注时代的５％左右。但临床上发现?即使心外膜冠状动脉再通，心肌梗死范围仍有可能继续扩大，并且心室扩张和重构、心力衰竭以及恶性心律失常等严重并发症的发生率仍增高，严重影响患者预后。为此，国内外医学界对ＡＭＩ再灌注治疗后心肌组织水平灌注不良的发生机制及治疗进行了深入研究，并取得明显进展。本文对ＡＭＩ再灌注治疗后心肌组织水平灌注不良的发病机制及通心络的干预研究进展进行综述。

    一、 ＡＭＩ再灌注治疗后心肌灌注不良的原因及发生机制

     ?一? ＡＭＩ再灌注治疗后心肌组织水平灌注不良的可能因素

     １．无再流或慢血流现象

     无再流或慢血流现象（ｎｏ－ｒｅｆｌｏｗ ｏｒ ｓｌｏｗ－ｆｌｏｗ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ）即心外膜冠状动脉虽已开通（无机械堵塞），但其血流速度仍然较慢或无血流。其指标为心肌梗死溶栓治疗?ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ ｉｎ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ， ＴＩＭＩ?临床试验血流≤Ⅱ级，未达正常的ＴＩＭＩ Ⅲ级，心肌并无有效的再灌注。特别是ＡＭＩ急诊ＰＣＩ（包括球囊扩张或支架置入）后，约１０％～３０％的患者可并发无再流现象，不能实现有效心肌再灌注。即使血流达到ＴＩＭＩ Ⅲ级者中仍有１５％～２０％存在心肌组织水平再灌注不良。

     ２．心肌缺血再灌注损伤

     心肌缺血再灌注损伤（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ?ＭＩＲＩ）即缺血心肌在恢复血流再灌注后，反而加重其结构破坏，引起细胞死亡，导致梗死范围扩大，造成心功能的进一步损害并影响ＡＭＩ患者的预后。无再流现象和再灌注损伤，已成为当今ＡＭＩ再灌注治疗时代不能实现心肌“有效再灌注”的主要原因和障碍。

     （二）心肌再灌注不良的病理生理机制

     心肌再灌注不良的病理生理机制尚未完全清楚，目前得到公认的机制有三。

     １． 微血管结构完整性的破坏

     Ｋｌｏｎｅｒ等通过对再灌注治疗后心肌灌注不良的血管进行电镜观察后发现，无再流区毛细血管的结构受到破坏，表现为内皮肿胀、突向管腔，造成微血管管腔狭窄甚至闭塞。另外，其它机制如：周边坏死心肌组织的机械性压迫，也可造成微血管供血障碍；溶栓或ＰＣＩ治疗所产生的微血栓和粥样斑块的微碎片可导致远端微血管的栓塞；心肌再灌注时的血小板激活可导致微血栓形成，堵塞微血管，同时还会发生微循环的通透性增加，引起心肌间质水肿和出血?有报道心肌灶性出血发生率高达６２．５％?。血管结构完整性损伤程度可通过循环血中内皮细胞?ＣＥＣ?计数进行推测，这也是***组织内唯一直接反应血管内皮损伤的特异性指标。

     ２． 微血管功能完整性损伤

     微血管功能完整性损伤表现为微血管舒张性下降，微血管痉挛，这主要与下列因素有关，①一氧化氮?ＮＯ?及内皮素?ＥＴ?比例失调。研究表明，缺血再灌注治疗后内皮功能不良导致ＮＯ释放减少，而ＥＴ大量释放，这是参与缺血再灌注损伤的重要环节，提示ＡＭＩ再灌注后心肌微血管内皮细胞功能严重受损。②心交感神经反射。血管再通后灌注压的突然增加可引起心交感神经反射，兴奋α受体?导致弥漫性冠状动脉系统收缩。③炎症介质释放增加。再灌注治疗后，损伤的内皮细胞和白细胞被激活，产生白细胞黏附分子、选择素和促凝因子等炎症介质，促进中性粒细胞黏附、聚集和激活。后者产生大量的氧自由基和释放出血管活性物质，又进一步介导内皮细胞损伤，甚至导致内皮细胞和心肌细胞坏死。

     ３．三磷酸腺苷敏感的钾通道（ＫＡＴＰ）功能受损：

     与ＮＯ主要扩张冠状动脉中较大血管有所不同，ＫATP主要作用靶点是冠状动脉循环中的微血管和小血管。Ｇｅｎｄａ等研究表明，ＫATP通道激活是保护微血管免受损伤，防止或减轻再灌注治疗后无再流现象的主要机制。而ＡＭＩ再灌注后ＫATP通道活性受到抑制，可发生微血管痉挛。

    二、心肌灌注不良可导致心室

    重构、心力衰竭

     目前研究发现，再灌注治疗后心肌灌注不良还可引起一系列病理生理改变。其主要表现为心室扩张及结构重构，如未得到有效控制还可引起心力衰竭及恶性心律失常等并发症。

     （一）心室重构

     国内外对急性心肌梗死再灌注治疗后心室重构（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）的发生机制进行了大量的临床和实验研究工作。目前认为，心室重构是心肌受损后发生的一系列结构变化，它与绪多因素有关。

     １．肾素－血管紧张素－醛固酮系统（ＲＡＡＳ）的激活

     ＲＡＡＳ尤其是心肌局部ＲＡＡＳ的激活是造成心梗后心室重构的重要因素。

     ２． β受体密度降低

     交感神经的过度激活、儿茶酚胺类生物活性物质的持续**、室壁张力的升高及原癌基因的激活等引起心肌肥厚，继而β受体密度降低。

     ３． ＥＴ水平升高

     心室重构过程中发现ＥＴ水平可升高至正常的数倍到数十倍，且与心肌梗死的范围和损伤程度成正比。一方面，ＥＴ造成重要脏器，尤其是心脏的血管收缩，引起心肌供血障碍、细胞坏死和心功能障碍。另一方面，ＥＴ具有的类生长因子样作用，通过促进心肌细胞和平滑肌细胞的增殖，造成心室重构。因此ＥＴ升高是ＡＭＩ再灌注治疗后心肌灌注不良和预后判断的重要标志。

     ４． 钙超载

     心肌损伤所造成的钙超载使心肌舒张期Ｃａ2+浓度持续升高，高浓度的Ｃａ2+与肌钙蛋白不能完全解离，肌球蛋白和肌动蛋白保持结合，造成心肌张力的持续增高，心脏舒张功能障碍，也可以引起心室重构。

     ５． 降钙素基因相关肽（ＣＧＲＰ）与内皮素?ＥＴ?比例失调

     ＣＧＲＰ对心肌有正性变力和变时效应，可改善心肌收缩力，增加心输出量，即使在冠状动脉缩窄和粥样硬化时仍有明显的舒张作用。ＥＴ则具有很强的动静脉血管平滑肌收缩作用。正常生理情况下，ＣＧＲＰ和ＥＴ在体内对心脏和血管产生相互拮抗效应，这对于维持两者在体内的平衡十分重要。而在ＡＭＩ再灌注治疗后发生的心室重构过程中，血浆ＥＴ／ＣＧＲＰ比值较正常明显增高。另外，ＣＧＲＦ和ＥＴ还可影响基因的表达，从而在心室重构方面产生长期影响。

     ６． 其他因素

     其他因素如胚胎基因的再表达、胎儿异构蛋白的合成增加，也进一步加重了心脏构型的改变和心功能的障碍。

     ?二? 心力衰竭是心室重构的结果

     心力衰竭是心室重构的结果，而并非只是由于某种生化缺陷所致的泵功能低下。

     １． β受体改变与心功能的关系

     β肾上腺素能受体及细胞内信号转导系统是调节心功能的重要途径，Ｇｉｌｂｅｒｔ等对β受体与心功能的关系进行研究后发现，β受体变化可反应心肌收缩性能以及心脏功能异常的程度。轻度心衰时β受体密度即开始下降，严重心衰时，其数量可降至不能介导β肾上腺素能受体反应的程度。另外心衰时β受体反应性亦降低，导致心肌收缩力的降低，所谓“β受体减敏”现象（ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ）。

     ２． ｃＡＭＰ的改变及其与心功能的关系

     Ｂｒｉｓｔｏｗ等的研究表明，心衰时腺苷酸环化酶生成量及细胞内的环磷腺苷?ｃＡＭＰ?生成量均明显降低，从而造成能量代谢障碍，心肌收缩力下降，衰竭心肌功能进一步恶化。

    三、再灌注治疗后心肌灌注

    不良的治疗

     （一）再灌注治疗后心肌灌注不良的治疗现状

     近年来，国际上针对ＡＭＩ再灌注治疗后无再流现象和再灌注损伤开展了许多研究工作。

     １． ＡＭＩ急诊ＰＣＩ治疗中使用远端保护装置、血栓和斑块旋切及吸出技术，重点防范冠脉再通后的微血管栓塞。

     ２． 使用血小板Ⅱａ／Ⅲｂ受体拮抗剂阿昔单抗（Ｒｅｏｐｒｏ）或替罗非斑（Ｔｉｌｏｆｉｂａｎ），通过抗血小板来预防微血管的血栓形成和栓塞，减轻无再流现象的发生。

     ３． 使用血管扩张剂如钙拮抗剂、腺苷和ＫＡＴＰ通道开放剂尼可地尔（ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ），重点防止微血管痉挛。