老人左颈部淋巴结肿大是为何？

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患者男，76岁，因体检发现左颈部肿物于2013年4月7日入院，既往从事核辐射监测工作，40年前曾因辐射保护不当住院（具体不详)，35年前行右前臂囊肿切除术，3年前行房颤射频消融术，术后给予低分子肝素6000U，1次/12h，共7d及华法林3mg1次/d抗凝治疗半年，无皮肤黏膜及消化道、泌尿道出血史，无血栓栓塞病史，父母及两哥两姐已亡故，两个儿子均无出血史。

查体：双侧颈部可触及数枚肿大淋巴结，右侧最大者2.0cmf1.7cm，余未见明显阳性体征。外院**活组织检查结果提示黑色素瘤不除外。

影像学提示：双侧颈部多发肿大淋巴结，最大者2.2cmX1.6cm，为明确诊断拟行肿物活组织检查。

术前凝血检查发现：活化部分凝血活酶时间（APTT)128.9s(21~35s)，纠正后活化部分凝血活酶时间（APTT纠正后）28.6s(21~35s)，凝血酶原时间(PT)12.3s(10.4~12.6s),凝血酶时间（TT)17.8s(14.0~21.0s)，纤维蛋白原(Fbg)3.23g/L(1.80~3.50g/L)，D-二聚体2.11mg/FEU(0~0.55mg/FEU)，进一步检查发现凝血因子Ⅻ（FⅫ）活性1.2%(50%~150%)，凝血因子Ⅶ(FⅦ)、凝血因子Ⅸ(FⅨ)、凝血因子Ⅺ(FⅪ)、活性均未见明显异常，FⅫ抑制物、凝血因子Ⅷ抑制物无异常，抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物阴性，抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗可溶性抗原抗体酶谱（抗ENA酶谱）阴性。


诊断与讨论

诊断：遗传性FⅫ缺乏，后于4月24日行左颈部肿物切除及左颈部淋巴结清扫术，病理结果：反应性增生。目前抗凝治疗中。

讨论

FⅫ是定位于5号染色体长臂5q33-qter基因编码的一种丝氨酸蛋白酶原，曾被认为是内源性凝血途径的启动因子之一，它通过接触带负电荷表面自动活化为FⅫa，从而参与体内凝血机制，在生理性止血、纤溶、调节血管通透性及活化补体途径方面起重要作用。导致FⅫ缺乏的原因分为遗传性与后天获得性。

遗传性FⅫ缺乏常呈常染色体隐性遗传，个别可表现为显性遗传。而常见获得性FⅫ缺乏可见于药物、抗磷脂抗体综合征、系统性红斑狼疮、肾病综合征、严重肝疾病等。目前研究发现，FⅫ缺乏的患者并没有出血倾向，反而与血栓相关。

遗传性FⅫ缺乏是一种十分罕见的凝血因子缺陷症，最早由Ratnoff等于1955年报道，其呈常染色体隐性遗传，部分可以表现为显性遗传。目前研究发现该病并不引起严重的出血，仅表现为检测时APTT延长而无出血倾向％目前研究发现该病与血栓形成有一定关系，国外病例报告提示FⅫ缺乏为某些部位动静脉血栓形成的危险因素。

1991年Lammle等对14个FⅫ缺乏症家族74名成员的研究中发现，纯合子FⅫ缺乏和静脉血栓栓塞的发病风险呈正相关，18名纯合子家庭成员中2名在40岁之前即出现静脉血栓事件。此后在有关对反复动静脉血栓及心肌梗死患者的研究中发现103例患者中15例存在FⅫ缺乏，明显高于对照组，提示FⅫ缺乏增加了血栓栓塞的风险，尤其是在动脉血栓和心肌梗死病例中。

同时Bach等发现FⅫ活性减低在稳定性心绞痛、陈旧性心肌梗死及急性冠状动脉综合征中是***的危险因素。相反，动物实验提示：FⅫ基因敲除小鼠并无明显自发出血倾向，同时对其血栓形成分析发现，在血管损伤部位形成的血栓并不稳定。

如上所述，FⅫ缺乏患者多于常规体检及围手术期检测凝血时被发现，无自发出血倾向，仅表现为APTT延长，而FⅫ缺乏之所以导致APTT延长，是因为目前APTT检测方法采用接触因子激活剂，与待检者血菜混合，活化FⅫ，激活内源性凝血途径，记录血菜凝固时间即为APTT时间。

多种内源性凝血因子缺乏均可导致APTT延长，FⅧ、FⅨ、FⅪ在凝血过程中起到反馈激活、自我放大作用，当其缺乏时不仅表现为APTT延长，同时伴随严重出血。对于FⅫ缺乏无出血倾向，研究表明，外源性凝血途径为体内凝血激活的主要途径，而由接触系统启动的内源性凝血在体内凝血过程中不发挥主要作用，同时外源性凝血途径激活形成的孤a-TF复合物也能激活内源性途径FⅨ(选择通路），从而导致凝血激活。单纯FⅫ缺乏对凝血过程无明显影响，因此时类患者无出血倾向。

本例患者APTT128.9s(21~35s)，FⅫ活性1.2%(50%~150%)，其他凝血因子未发现异常。提示FⅫ活性下降是导致APTT延长的原因。而APTT经过1：1血浆可以完全纠正，FⅫ抑制物、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物均阴性，排除存在FM抑制物的可能，F邪活性下降是由于F邪缺乏导致的，而该患者肝功能正常，没有其他凝血因子缺乏。

FⅫ缺乏分为遗传性和后天获得性，后天获得性F邪缺乏多见于抗磷脂抗体综合征、系统性红斑狼疮、肾病综合征、严重肝疾病等，通常为多种FⅧ、FⅨ、FⅫ等同时缺乏，且多是由于出现了抗凝血因子的抗体，1：1血浆不能纠正，因此结合患者实验室检查可以除外后天获得性从而考虑遗传性。

关于遗传性的确诊我们需要进行家系调查。鉴于该患者本身存在阵发性房颤的易栓因素，我们给予该患者终身抗凝的治疗建议。

总之，由于FⅫ缺陷是一种罕见疾病，缺乏大宗病例报道及基础研究，FⅫ缺乏在血栓形成中的作用尚存在争议。

对于FⅫ缺乏患者，目前普通外科手术一般无特殊处理，但在心脏外科手术过程中，因涉及体外循环，部分病例报告指出在术中输注新鲜冰冻血菜补充凝血因子、肝素抗凝及密切监测患者凝血状态下，手术可安全进行，并无明显围手术期血栓及出血并发症。对于FⅫ缺乏患者的抗凝治疗，目前国内外鲜见大宗病例报道，其治疗策略仍处于探索阶段。

白血病.淋巴瘤 2014年4月23卷4期