结直肠癌免疫治疗新靶点——错配修复缺失

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《新英格兰医学杂志》近期发表了一项重要研究1。该研究由约翰霍普金斯大学Luis Diaz博士和Bert Vogelstein博士的团队领导。研究证明免疫检查点抑制剂对结直肠癌患者的一个亚型有疗效。

结直肠癌细胞拥有一系列的方法逃脱免疫监视：下调MHC表达、下调抗原递呈过程中一些相关酶和蛋白的表达，并且其微环境通常对任所有的T细胞浸润存在毒性。因此可以抵抗免疫系统。

研究的假设简单且清晰：错配修复缺失（dMMR）的肿瘤有可能积累更多的体细胞突变，因此更有可能表达大量的抗原性物质。所以dMMR肿瘤更易于被自身免疫系统识别和攻击。

研究者招募了41位dMMR和无错配修复缺失（pMMR）的结直肠癌患者，以及一些dMMR的其它癌种患者，并对患者进行每两周一次的抗PD-1（免疫检查点抑制剂，pembrolizumab）治疗，获得了非常好的结果。dMMR肿瘤似乎对治疗有响应。与pMMR结直肠癌患者相比，治疗提高了dMMR患者的PFS、OS及响应率。因此假设似乎被证明是正确的。

研究者在研究进行前检测了不同癌种的突变率。研究显示，常规散发性结直肠癌pMMR患者的平均突变数是70-75，而dMMR的平均突变数是1300-1500。如此巨大的差异显示对这类患者临床应用免疫检查点抑制剂会有潜在的效果。进展期结直肠癌患者中或许约有4%-5%的dMMR患者。尽管比例较小，但值得考虑应用抗PD-1治疗。为了证明这项结论，更大的随机性试验已经着手进行。

David Kerr评论道：“我最关心的是辅助治疗中大约有10%-15%的dMMR患者。问题是这些患者有非常好的预后。由于发生率较低，所以试验所需要的样本量也将比较大。在基础生存如此高的前提下，考虑到一些副作用的因素，免疫检查点抑制剂的绝对获益就变的更难分辨。

对于进展期癌症我认为这才是我们应当关注的。我们对预期的随机试验结果有很大的期待。这是精准医学的一个美妙的部分：由近期实验室结果作支持，拥有简单而清晰的假设，最终获得明确的临床结果。”