肝硬化门静脉高压症诊治百年回顾

x***7

门静脉高压症（portal hypertension)是指门静脉系统血流受阻和（或）血流量增加，导致门静脉及其属支血管内静水压持续升高。门静脉压力超过正常值5-10 mmHg（1mmHg=0133kPa）或肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)超过5 mmHg 就可诊断为门静脉高压症。门静脉高压性出血是肝硬化较常见的并发症之一，其6周内病死率高达20％。因此，尽早准确诊断门静脉高压症，并给予合理治疗是肝硬化诊治的一个重要环节。

一、历史回顾

门静脉高压症的研究最早可追溯到1543年，当时比利时解剖学家Andreas Vesalius即描绘出门静脉系统图像。300年后，法国Adam Raciborski医师发现门静脉与体循环之间存在侧支循环，1859年法国解剖学家Constant Sappey报道食管静脉曲张。真正的门静脉高压症概念于1928年由新西兰整形外科医生Archibald Mclndoe最早提出，随后于1937年Thompson在腹腔手术过程中首次对门静脉压力进行测定。

门静脉高压症的治疗亦有超过百年的历史。早在1877年，俄国外科医生Nicolai Eck就曾在犬身上成功施行门腔分流术（Eck痿），这个理念开启了外科治疗门静脉高压症的大门。1945年，Whipple团队将门体分流术应用于临床治疗门静脉高压性出血。但后来的研究表明，分流术较非手术治疗并无明显优势，患者风险由因出血而死亡转为因肝功能衰竭而死亡。1967年，埃及学者Hassab首次开始施行脾切除+贲门周围血管离断术（Haab术），此后该方法逐步取代门体分流术，是目前国内治疗门静脉高压性出血的主流术式。

20纪中后叶，内镜技术发展迅猛，至70年代时内镜下硬化剂治疗(endoscopic variceal sclerotherapy，EVS)已成为食管曲张静脉出血的一线治疗方法。1986年，美国外科医生首次利用单环套扎器套扎治疗食管静脉曲张(endoscopic esophageal varix ligation，EVL）；1996年，美国Saeed医生发明六环套扎器，使EVL治疗更为简便、有效。1978年，瑞典Lunderquist等首次采用经皮经肝门静脉造影组织胶栓塞胃冠状静脉和食管曲张静脉出血；1986年，德国Soehendra医生首次利用组织胶治疗胄底静脉曲张。此后，随着介入技术的发展，1988年德国Rossle等首次成功应用经颈静脉肝内门体分流术(transjugular Intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)治疗门静脉高压性出血。此外，近三四十年来，非选择性β受体阻滞剂（non-selective beta-blocker,NSBB）和生长抑素类等药物发展迅猛，已成为预防和治疗门静脉高压性出血的主要手段之一。

二、肝硬化门静脉高压性出血诊疗中存在的问题

1. 门静脉压力无创检测手段匮乏

HVPG是目前公认的诊断门静脉高压症的金标准。正常情况下，HVPG超过5mmHg，一旦超过10 mmHg即是有临床意义的门静脉高压，超过12mmHg就有引起门静脉高压性出血的风险。既往研究表明，HVPG可预测疾病进展，是目前评估食管胃静脉曲张首次出血、再出血及生存率的最重要指标。此外HVPG还可用来指导肝硬化门静脉高压患者治疗方案的选择、评估药物治疗效果、预测患者预后，以及评估原发性肝癌切除的可行性等。然而，HVPG是一种侵入性检测方法，且有一定的技术难度，尤其在肝硬化失代偿期患者，更增加了操作的风险，难以常规应用于临床诊疗。

近10余年来，国内外有大量关于门静脉高压症无创诊断方面的研究，涉及血清学标志物、超声、CT、瞬时弹性超声及MRI等。但迄今为止尚无一种指标能完全代替HVPG在门静脉压力方面的作用。因此，寻找适合临床常规开展、患者易于接受、能够客观准确反应门静脉压力的检测方法或指标是肝硬化患者长期随访过程中亟待解决的关键问题之一。随着影像学技术的蓬勃发展，CT、MRI在门静脉高压症的诊断方面已展示出巨大潜力。门静脉造影及三维成像技术使门静脉系统各血管间复杂的空间解剖关系得到清晰还原，肝脏灌注成像通过肝脏实质及肝动脉、门静脉的灌注量间接反应门静脉压力。此外，MRI还可提供血流方向、速度、流量等血流动力学信息，反应门静脉及其属支血管的血流参数改变。MRI兼顾门静脉系统的形态学和血流动力学评估，且无辐射、易于重复，更加贴合门静脉高压症无创诊断的临床需求，尽管这方面研究仍属空白，但MRI强大的功能和不断更新的后处理技术展示了它广阔的临床应用前景，相信在不久的将来会为门静脉高压症的无创诊断带来新的突破。

2．预防门静脉高压性出血方法的选择

门静脉高压性出血的预方包括一级预方和二级预方，即预防首次出血的发生和再出血的预防。其手段包括外科手术、药物、内镜及介入治疗。由于外科手术创伤较大，一般不适合用于门静脉高压性出血的一级预防。但对于部分脾功能明显亢进，合并重度食管胃静脉曲张并有明显出血倾向，且肝功能代偿良好的患者，可行外科脾切除及断流术。自1980年率先使用**治疗门静脉高压以来，NSBB已成为静脉曲张出血一级预防和二级预防的主要药物。但是，国内**等NSBB在使用过程中仍存在诸多问题，如治疗剂量不规范、患者依从性差、存在患者自行停药问题等。此外，有研究发现，使用NSBB的肝硬化伴顽固性腹水患者生存期反而明显下降，其安全性值得关注[6」。因此，在今后研究中，应进一步确定NSBB适用人群，以提高预防出血的疗效并降低并发症。尤其应利用HVPG或其他无创检测方法，尽早确定那些可能从用中获益的患者。

内镜治疗在预防静脉曲张再出血中的地位也很明确。研究表明，内镜联合NSBB预防再出血较单一内镜治疗疗效更好，是预防静脉曲张再出血的最佳选择。但内镜治疗在一级预防中的作用仍有诸多争议。有研究认为，EVS可有效预防食管静脉曲张初次出血，但也有研究表明EVS治疗并不能使患者从中获益。EVL在门静脉高压性出血一级预防中的疗效确切，但其患者生存率与应用NSBB患者的相比无显著差异。且与NSBB相比，EVL需反复多次内镜下操作，费用较高，需要具有一定内镜技术基础的人员来操作。因此，目前指南仍推荐NSBB作为一级预防的首选，当患者存在NSBB使用禁忌或不能耐受时，则可考虑行EVI-对于胃底静脉曲张出血一级预防及再出血预防，随机对照研究结果均显示，纽织黏合剂注射优于NSBB。

3．急性门静脉高压性出血治疗方法的选择及时机

急性门静脉高压性出血时，应立即予生长抑素等药物治疗，并尽快实施内镜下检查和治疗。有研究表明，延迟内镜检查（15h后）是急性门静脉高压性出血患者院内死亡的危险因素。内镜治疗包括EVL、EVS及组织黏合剂注射治疗等。EVS有静脉内注射和静脉旁黏膜下注射两种方法，其并发症大多与血管旁注射有关。国内程留芳教授等主张硬化剂少位点、较大剂量、快速静脉内注射，有助于减少其并发症。许多研究认为，EVL治疗食管曲张静脉出血优于EVS，但过于粗大的食管静脉曲张和以胄底为主的食管胄静脉曲张不适合行EVL治疗，而过小静脉曲张又难以行EVL治疗。因此，具体内镜治疗方法的选择，应结合医院具体条件、医师经验和患者病情综合考虑，有条件时也可选择联合应用不同的内镜治疗方法。

TIPS在门静脉高压性出血及顽固性腹水治疗中疗效确切。但TIPS术后存在的主要问题是重度肝性脑病增加、肝功能衰竭和支架阻塞，长期以来仅作为急性门静脉高压性出血及其预防的二线治疗，多作为急性出血药物及内镜治疗无效时的补救方案。但新近有研究表明，肝硬化Child-PughB和C级患者急性门静脉高压性出血时应早期行治疗，术后再出血率明显低于传统的药物联合内镜治疗组，且1年生存率明显提高。这一研究表明即使是肝功能较羞的患者，TIPS也有可能成为一线治疗手段，有望改变急性门静脉高压性出血的治疗策略。但是，该研究纳入病例数较少，病因构成上主要为酒精性肝硬化及丙型肝炎所致的肝硬化，能否适用于国内急性门静脉高压性出血治疗尚有待于我国大宗病例研究进一步证实。

三、展望

回顾历史，门静脉高压症经历了一个从外科治疗为主逐渐向药物、内镜及介入等综合治疗演变的过程。尽管外科断流及分流术可有效控制门静脉高压性出血但由于手术本身创伤及术后肝功能衰竭、肝性脑病等并发症发生，目前大多已被药物、内镜及介入治疗所取代。对门静脉高压性出血的防止，目前并无万无一失的标准治疗方案，具体治疗方法的选择，应结合医院具体条件、医师经验和患者病情综合考虑，在权衡药物、内镜及介入、外科治疗利弊后，采取个体化治疗，以使患者得到最安全、经济、有效的防止。今后肝硬化门静脉高压症的研究，应聚焦创立可靠、筒便的无创检测方法，寻找更为安全、有效的防止药物，确立合理的预防和治疗方案，以提高晚期肝硬化患者的生活质量延长患者生存期。

摘自：中华消化杂志2015年1月第35卷第1期